Клинические аспекты супрессивной терапии левотироксином (краткий обзор литературы)

В статье рассматриваются проблемы применения в клинической практике и основные осложнения супрессивной терапии левотироксином (СТЛ) при лечении дифференцированного рака щитовидной железы. Определение интенсивности подавления уровня тиреотропина и длительность СТЛ на современном этапе носят персонифицированный характер и зависят от риска персистенции рака и наличия коморбидных состояний с противопоказанием к данному виду лечения.

Супрессивная терапия левотироксином (СТЛ) в настоящее время назначается главным образом в комплексном лечении дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) [1–5]. Целью СТЛ является подавление тиреотропинзависимого роста остаточных опухолевых клеток и коррекция послеоперационного гипотиреоза [3–5]. Левотироксин обоснованно является препаратом выбора [1–5].

Для большинства пациентов показано достижение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) ≤0,1 мМЕ/л [1–5]. Различают также умеренную супрессию ТТГ в пределах 0,1–0,4 мМЕ/л и низкую 0,5–1,0 мМЕ/л, однако не до конца изучены терапевтическая эффективность и безопасность различных значений супрессирования ТТГ [5]. Для определения интенсивности супрессии и продолжительности СТЛ проводится стратификация клинического риска рецидива ДРЩЖ (низкий, промежуточный, высокий); также учитывается наличие противопоказаний (группы риска развития осложнений при ее назначении) [5].

ОБОСНОВАНИЕ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ СТЛ

ДРЩЖ – наиболее благоприятная форма РЩЖ и составляет до 95% всех форм; к нему относятся папиллярный (около 80% от всех форм РЩЖ) и фолликулярный (15% от всех форм РЩЖ) рак. Общая выживаемость достаточно высока: при современном лечении по поводу РЩЖ составляет более 90%, а по поводу папиллярной карциномы – достигает 99% [7]. Однако эта категория пациентов требует пожизненного наблюдения [7] с назначением заместительной терапии или СТЛ после радикального лечения.

Обоснованием проведения ТТГ-супрессивной терапии при ДРЩЖ является наличие рецепторов к ТТГ на клетках дифференцированной карциномы из фолликулярного эпителия. Под воздействием ТТГ происходит стимуляция этих рецепторов, что увеличивает экспрессию нескольких тиреоспецифических белков (тиреоглобулина, натрий-йодного симпортера), повышающих уровень клеточной пролиферации [1, 5, 7].

Необходимость проведения СТЛ с целью снижения риска рецидива ДРЩЖ подтверждена многими исследованиями и мета-анализом. При изучении отдаленных результатов лечения 617 пациентов с ДРЩЖ D.S. Cooper и соавт. (2010) сообщают о снижении летальности в группе пациентов с III и IV стадиями РЩЖ c высоким риском рецидива при подавлении ТТГ [8]. J. Jonklaas и соавт., 2006 г. [9] по отчетам Американского регистра РЩЖ проанализировали результаты лечения 1548 пациентов на протяжении в среднем 3,8 года (0–14 лет). На основании мультивариантного анализа было установлено, что наибольшая супрессия ТТГ ассоциирована с увеличением общей продолжительности жизни пациентов на II, III и IV стадиях заболевания [9]. Отечественные исследования также показывают целесообразность проведения СТЛ. В работе В.Э. Ванушко и соавт. [10] из 216 пациентов с СТЛ рецидивы ДРЩЖ выявлены в 7 (3,2%) наблюдений, а в группе 50 больных без супрессии ТТГ рецидив рака выявлен у 14 (28,0%). Для рецидива ДРЩЖ отношение шансов без супрессии/с супрессией составило 11,6 (95% ДИ 4,38–30,75; р=0,0006). Отношение риска рецидива ДРЩЖ у больных, не получавших СТЛ, составил 8,6 (95% ДИ 3,68–20,29; р=0,0006) [10].

Мета-анализ 10 исследований показал эффективность СТЛ в предотвращении крупных неблагоприятных клинических событий (ОР=0,73 [CI=0,60–0,88], р <0,05) [11].

Тот факт, что ТТГ, стимулируя пролиферацию тиреоцитов, усиливает рост и развитие новообразований щитовидной железы на доклиническом этапе, подтверждается исследованиями, показывающими, что высокие концентрации ТТГ, даже в пределах референсных значений, связаны с большим риском ДРЩЖ [12]. Однако следует отметить отсутствие крупномасштабных рандомизированных исследований, доказывающих приоритетное значение СТЛ при лечении ДРЩЖ, проведение которых невозможно по этическим причинам [5, 7].

СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ И ПРОБЛЕМЫ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ТТГ-СУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ

Несмотря на большой опыт применения СТЛ (около 80 лет), остается множество спорных и неизученных вопросов при ее назначении [5, 6]. Во-первых, оспаривается ее целесообразность в связи с наличием различных мутаций ядерных рецепторов ТТГ и в этом случае отсутствием контроля ТТГ роста и дифференцировки клеток [5, 13]. Недавно был открыт второй путь воздействия тиреоидных гормонов – рецепторная структура, связанная с мембранным белком интегрином α(V) β(3). Интегрин преобразует сигнал тиреоидных гормонов с клеточной поверхности в серию МАРК-зависимых процессов, включая транскрипцию генов, ответственных за пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез [13]. Не исключается наличие зависимости прогрессирования ДРЩЖ от влияния половых гормонов, в частности эстрогенов, что экспериментально подтверждается увеличением количества эстрогеновых рецепторов в опухолевом эпителии [14].

Во-вторых, в связи с отсутствием проспективных исследований по оценке безопасности длительного приема супрессивных доз и терапевтической эффективности выделенных различных уровней супрессии ТТГ существуют расхождения мнений экспертов, что отражается в отличиях по некоторым вопросам ведения пациентов с ДРЩЖ в европейских и американских рекомендациях. В рекомендациях Американской тиреоидологиче...

Т.П. Киселева, А.Ю. Соколова