Клиническое значение определения липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой у детей с острым почечным повреждением

Совершенствование методов диагностики и прогнозирования острого почечного повреждения связано с выявлением и изучением новых биомаркеров, ассоциированных с ранней стадией острого почечного повреждения и не зависящих от фильтрационной функции почек. В статье представлены данные по изучению роли нейтрофил-желатиназа-ассоциированного липокалина в диагностике острого повреждения почек. Проанализированы полученные результаты ряда исследований, показывающих достоверную эффективность определения NGAL в качестве биомаркера для прогнозирования риска развития острого повреждения почек и ренальных тубулярных повреждений у пациентов. Появление NGAL в моче и крови может отражать активное повреждение почечных канальцев, предсказывать снижение скорости клубочковой фильтрации и тем самым предопределять прогрессирование заболевания. Установлено, что уровень NGAL в крови и моче – прогностически значимый биомаркер течения острого почечного повреждения разной этиологии как у детей, так и у взрослых.

Острое повреждение почек (ОПП) – это синдром нарастающего по стадиям острого поражения почек: от минимальных изменений почечной функции до ее полной утраты. ОПП часто развивается у пациентов в критическом состоянии и, являясь в таких случаях независимым фактором риска смерти, связан с высокой смертностью. Несмотря на значительный прогресс в области медицинской науки и практики, на протяжении последних 30 лет высокая смертность продолжает оставаться в диапазоне от 28 до 90%. Частота летальных исходов зависит от возраста пациентов, этиологии и тяжести ОПП, характера основной и сопутствующей патологии, профиля отделения интенсивной терапии и ряда других факторов. Среди пациентов, нуждающихся в заместительной почечной терапии (ЗПТ), отмечаются максимальные показатели смертности, которые достигают 50–70% [10].

В современной клинической практике «золотым» стандартом в диагностике ОПП остается оценка динамики креатинина крови [11]. Однако повышение данного показателя зависит от многих факторов, поэтому он не информативен в первые часы развития ОПП. В связи с этим был проведен ряд исследований, посвященных определению маркеров ОПП, ассоциированных с ранней стадией ОПП и не зависящих от фильтрационной функции почек [12]. Обнаружение подобных биомаркеров позволило диагностировать синдром ОПП на ранних стадиях [13].

Биомаркеры – это соединения, которые продуцируются в канальцевом эпителии почек и в повышенных количествах выделяются в мочу при ОПП. К таким соединениям относятся цистатин-С, интерлейкин-18, молекула почечного повреждения-1 (КIМ-1) [14–16], Na+/H+обменник типа 3 (NHE-3), а также ряд ферментов, обычно локализующихся в щеточной каемке проксимальных канальцев и др., в т.ч. и нейтрофилжелатиназа-ассоциированный липокалин (липокалин-2, neutrophil gelatinase-associated lipocalin) [17]. Нейтрофил-желатиназа-ассоциированный липокалин (NGAL) обнаружен биологом L. Kjeldsen в 1993 г. [1]. Этот биомаркер имеет несколько названий: липокалин нейтрофилов (neutrophillipocalin – NL), липокалин-2 (lipocalin 2) и онкогенный белок 24p33 (oncogeneprotein 24p33). Липокалины – это белки, связывающиеся со специфическими рецепторами на поверхности клеток. NGAL представляет собой транспортный белок в виде мономера с молекулярной массой 25 kDa, гомодимер обладает массой м45 kDa, гетерогенные формы – 135 kDa. NGAL был назван так по месту первичного обнаружения (был выделен из супернатанта активированных нейтрофилов человека).

Липокалин-2 синтезируется в трубчатых эпителиальных клетках проксимального и дистального сегментов почки. Мономерные и гетеродимерные формы в основном производятся эпителиальными клетками, в то время как гомодимерные формы продуцируются активированными нейтрофилами [2]. При более подробных исследованиях выяснено, что, хотя NGAL действительно выходит в плазму из вторичных гранул активированных нейтрофилов, он может синтезироваться в различных органах и клетках. L. Kjeldsen и соавт. показали, что у здорового человека NGAL в крови не определяется либо имеется в небольшой концентрации в различных тканях или органах с активированными эпителиальными клетками [1]. Первые сведения о том, что NGAL может синтезироваться в почках, появились еще в 1989 г. – до того, как маркер был выделен из активированных нейтрофилов, после проведения серии исследований на мышах и крысах. Белок 24p3, являющийся мышиным гомологом липокалина-2, как оказалось, синтезируется именно в почках. При заражении вирусом SV40 синтез 24p3 в почках возрастал в 14–20 раз [3]. Позднее обнаружилось «драматическое» повышение синтеза NGAL в клетках проксимальных канальцев крысы как при нарушениях, связанных с индуцируемой реперфузией ишемией [4], так и в случаях поражения нефротоксическими соединениями [5]. На основании полученных данных сделан вывод, согласно которому у человека и лабораторных животных уровень NGAL резко возрастает в плазме, почках и в моче в ответ на почечные повреждения [6].

Механизм повышения NGAL при почечных повреждениях изучался на молекулярном уровне. Промоторная область, регулирующая экспрессию гена NGAL, имеет участок связывания с различными факторами, регулирующими транскрипцию, важнейшим из которых является NF-κB [7]. Центральную роль в обеспечении выживания поврежденных ренальных клеток и их дальнейшей пролиферации играет то, что фактор быстро активируется в почечных канальцах после острого повреждения почек (ОПП) и стимулирует транскрипцию гена NGAL, а также повышение его синтеза. Это говорит о таких функциях NGAL при развитии повреждений ренального эпителии, как восстановление эпителия и предотвращение дальнейшего развития ОПП [6, 8].

NGAL связывается с ферментом, называемым желатиназой Б нейтрофилов, известной как нейтрофильная коллагеназа IV типа или матриксная металлопротеиназа-9, ММП-9 относится к семейству железосодержащих протеолитических ферментов, которые синтезируются в большинстве тканей и при этом разрушают внеклеточный белковый матрикс клеток. Комплекс NGAL–MMП-9 (массой 92 kDA) встречается не т...

А.В. Еремеева, В.В. Длин, А.А. Корсунский, Н.М. Зайкова, Е.Д. Бондаренко, Е.В. Кондрикова