Терапия №8 / 2019
Комбинированная биологическая терапия белимумабом и ритуксимабом у пациента с болезнью Шегрена
1) ФГБУ «Национальный исследовательский медицинский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург;
2) ФГБУ «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург;
3) ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», г. Москва;
4) ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, г. Санкт-Петербург
В статье представлен клинический случай пациентки с болезнью Шегрена (БШ), получавшей комбинированную биологическую терапию ритуксимабом и белимумабом. Терапия была проведена в связи с тяжелыми, неконтролируемыми стандартной терапией проявлениями сухого синдрома, риском развития экстранодальной лимфомы маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT-лимфома). Через 5 и 10 мес терапии оценивались нестимулированная сиалометрия, тест Ширмера, индексы ESSDAI (Sjogren’s Syndrome Disease Activity Index) и ESSPRI (Sjogren’s Syndrome Patient Reported Index). Морфологическое исследование биопсийного материала ткани малой слюнной железы выполнялось до начала и через 5 мес после начала биологической терапии. В результате терапии отмечено уменьшение выраженности сухого синдрома, общей слабости, нормализация острофазовых показателей, уменьшение титра антинуклеарного фактора, концентрации ревматоидного фактора, гамма-глобулинов. При гистологическом исследовании биопсийного материла ткани малой слюнной железы через 5 мес выявлено уменьшение плотности лимфоплазмоцитарной инфильтрации, удельного количества В-клеток. Полученные данные указывают на возможность применения комбинации ритуксимаб + белимумаб в определенных клинических ситуациях, однако в дальнейшем эти данные должны быть подтверждены в условиях рандомизированного клинического исследования.
Болезнь Шегрена (БШ) – хроническое аутоиммунное заболевание, для которого характерна инфильтрация иммунными клетками ткани экзокринных желез с развитием сухого синдрома различных локализаций [1].
У 30% пациентов БШ протекает с системными (внежелезистыми) проявлениями и сопровождается высоким титром антинуклеарного фактора (АНФ), aнти-SSA, анти-SSB антител, ревматоидного фактора (РФ), снижением концентрации С3-, С4-фракций комплемента, гипергаммаглобулинемией, криоглобулинемией, которые выступают лабораторными предикторами неблагоприятного течения заболевания [1].
У этой группы пациентов, характеризующихся наличием внежелезистых проявлений БШ, наблюдается повышение риска развития В-клеточных лимфопролиферативных процессов, в частности MALT-лимфом.
Криоглобулинемия, снижение концентрации C4-фракции комплемента, лимфопения, анти-SSB антитела служат маркерами более тяжелого течения БШ, для них также была установлена ассоциация с повышенным риском развития В-клеточных неоплазий [2]. В частности, частота возникновения MALT-лимфомы при БШ составляет 5%, медиана времени от постановки диагноза БШ до формирования МАLT-лимфомы – 7,5 лет [3].
Важной особенностью, отличающей БШ от других системных аутоиммунных заболеваний, является закономерное, четко морфологически очерченное поражение малых слюнных желез (МСЖ). Поскольку биопсия МСЖ является рутинной, малоинвазивной медицинской процедурой [4, 5], ее результаты включены в число классификационных критериев этого заболевания [6]. Характерная гистологическая картина БШ – очаговый сиалоаденит с наличием фокусов, состоящих из ≥50 мононуклеарных клеток (преимущественно лимфоцитов), расположенных перидуктально и/или периваскулярно, при значении Focus Score (FS) ≥1.
FS – показатель, который соответствует количеству фокусов в 4 мм2 площади гистологического среза. При иммуногистохимическом исследовании в воспалительном инфильтрате преобладают CD3- и CD20-позитивные клетки [7, 8].
Существует возможность проведения повторных биопсий МСЖ в ходе экспериментальной терапии БШ с объективной оценкой динамики клеточных популяций (воспалительного процесса). Это существенно повышает информативность обследования и позволяет провести пилотные исследования на небольших контингентах больных. Вышесказанное делает БШ оптимальной моделью для отработки таргетной терапии диффузных заболеваний соединительной ткани.
Подходы к терапии БШ в настоящее время недостаточно разработаны. Согласно рекомендациям EULAR 2019 г. [9], рассматривается возможность использования классических базисных препаратов (аминохинолиновых препаратов, азатиоприна, метотрексаат, иммуносупрессивной и цитостатический терапии) и биологической терапии у пациентов с системными проявлениями заболевания. Однако уровень и класс доказательности рекомендаций остаются недостаточными.
АНТИ-В-КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ ШЕГРЕНА
Активация и гиперреактивность В-лимфоцитов относятся к хорошо охарактеризованным аспектам патогенеза БШ [10], поэтому применение анти-В-клеточных препаратов представляется перспективным направлением терапии.
Ритуксимаб – химерное моноклональное антитело к рецептору СD20, специфичного для В-лимфоцитов и необходимого для их созревания. Данные научной литературы по применению ритуксимаба у пациентов с БШ противоречивы.
В нескольких исследованиях отмечены уменьшение выраженности сухого синдрома, общей слабости, положительная динамика по внежелезистым проявлениям [10–13]. Однако в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях TEARS и TRACTISS значимого влияния препарата на системные проявления и сухой синдром выявлено не было [14, 15].
Другое направление анти-В-клеточной терапии – ингибирование факторов созревания и выживания В-клеток. BAFF (B-cell activating factor) – один из цитокинов, необходимых для пролиферации и дифференцировки В-клеток [16]. Участие BAFF в патогенезе аутоиммунных заболеваний доказано в экспериментах с трансгенными мышами, у которых увеличение секреции BAFF сопровождалось повышением уровня зрелых Т- и В-лимфоцитов во вторичных лимфоидных органах, повышением уровня РФ, антител к двуспиральной ДНК, развитием иммунокомплексного гломерулонефрита [17]. У пациентов с БШ показано повышение концентрации BAFF в ткани слюнных желез [18, 19] и сыворотке крови [20, 21], что коррелирует c риском развития лимфопролиферативного заболевания и индексом ESSDAI [21]. На фоне терапии ритуксимабом сывороточная концентрация BAFF у пациентов с БШ сравнительно выше, чем до терапии [22, 23]. Этот факт, по мнению многих исследо...
