Клиническая Нефрология №5 / 2011
Концентрация в моче матриксных металлопротеиназ-2 и -9 и их тканевых ингибиторов у детей с пиелонефритом
Кафедра детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РНИМУ Минздравсоцразвития России, Москва; Научный центр здоровья детей РАМН, Москва; Морозовская ДГКБ Департамента здравоохранения г. Москвы
Цель. Оценка роли матриксных металлопротеиназ-2 и -9 (ММП-2 и -9) и их тканевого ингибитора (ТИМП-1) в развитии инфильтративно-воспалительных процессов в почках при пиелонефрите у детей.
Материал и методы. Обследованы 80 детей с пиелонефритом (П) в возрасте от 5 до 15 лет (средний возраст – 8,79 ± 0,26 года). В зависимости от варианта течения болезни больные были разделены на четыре группы. Первую
(n = 15) составили больные с острым пиелонефритом (ОП). Во вторую (n = 31) вошли пациенты с обострением хронического пиелонефрита (ХП). Третья группа (n = 26) представлена детьми с ХП в стадии клинико-лабораторной ремиссии без нарушений уродинамики. В четвертую группу (n = 8) включены дети с ХП в сочетании с аномалиями развития мочевой системы (пузырно-мочеточниковый рефлюкс, гидронефроз, мегауретер и т. д. Референтную группу составили 18 здоровых детей, сопоставимых с больными пиелонефритом по полу и возрасту. У всех больных была определена активность ММП и ТИМП в моче, в т. ч. при активности П – дважды (исходно и на 10–14-й день антибактериальной терапии).
Результаты. У всех больных П отмечено повышение экскреции с мочой ММП и ТИМП. Пациенты с острым микробно-воспалительным процессом в почках (1-я группа) отличались резко выраженной гиперпродукцией ММП-9; ее мочевая экскреция в 17 раз превосходила таковую в референтной группе (p < 0,001) и в 5 раз – в группе с обострением ХП (p < 0,01). После антибактериального лечения мочевая концентрация ММП-2, -9 и ТИМП у детей с ОП достоверно снижалась; аналогичные данные были получены и при обследовании больных ХП.
Заключение. Мочевая экскреция ММП и ТИМП при П может отражать активность болезни и прогноз почечного поражения.
Введение
Прогрессирование всех почечных болезней характеризует одна общая черта – клеточная пролиферация с последующим накоплением внеклеточного матрикса и сморщиванием (фиброзом) ткани [1, 2]. При этом гломерулосклероз и фиброз интерстиция являются ключевыми элементами в развитии терминальной
стадии почечной недостаточности [3]. Исследования последних лет указывают на возможность влияния ряда факторов (гуморальных и клеточных) на процесс фиброгенеза.
В основе процессов, определяющих воспалительно-репаративные изменения, лежат как местные, так и общепатологические реакции, адекватность которых регулируется интегральной системой межклеточных взаимодействий посредством синтеза комплекса биологически активных соединений (цитокинов, факторов роста, липидных медиаторов воспаления, ренин-ангиотензинальдостероновой системы, металлопротеиназ и т. д.) [4, 5].
Согласно этой концепции, повреждение тубулярных эпителиальных клеток приводит к разрушению узловых комплексов Е-кадгерина, транслокации в ядро клетки β-катенина, уменьшению экспрессии цитокератина. Иными словами, клетки теряют классические эпителиальные признаки и приобретают
мезенхимальный фенотип, подразумевающий экспрессию α-гладкомышечного актина и виментина, расплавление базальной мембраны матриксными металлопротеиназами (ММП)-2 и -9 с последующим проникновением модифицированных эпителиальных клеток в пространство интерстиция. Подобная
эпителиально-мезенхимальная трансформация, по мнению ряда авторов, и лежит в основе развития хронической болезни почек и прогрессирования нефросклероза [6–8].
Основным молекулярным компонентом фиброза является коллаген, присутствующий не только в коллагеновых волокнах и базальной мембране, но и в аморфном веществе соединительной ткани. Процесс коллагеногенеза в репаративной стадии воспаления регулируется рядом биологически активных соединений. Особая роль при этом принадлежит комплексу матриксных цинксодержащих ферментов – металлопротеиназ, в частности ММП-2 и -9, расщепляющих основные компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) [9,10].
Тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП) инактивируют ММП в условиях адекватного патофизиологического ответа на острое повреждение. Однако большинство болезней почек характеризуется выраженным нарушением баланса ММП и ТИМП. Так, при развитии интерстициального фиброза преобладают процессы синтеза белков внеклеточного матрикса и коллагеногенеза [11, 12].
Воспалительные заболевания органов мочевой системы, в частности П, считаются одними из самых распространенных заболеваний у детей после респираторных инфекций и зачастую приводят к склерозированию почечной ткани [13–15]. Так, у трети (36,4 %) больных первого года жизни после 1-го эпизода П обнаруживаются признаки нефросклеро...
