Фарматека №7 / 2021
Консолидирующая высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в первой ремиссии диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы
1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия;
2) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
Стандартным методом лечения диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) является иммунохимиотерапия по схеме R-CHOP. Полностью излечиваются терапией 1-й линии около 60% пациентов, первично-резистентные формы составляют около 15%, рецидив заболевания с наибольшей частотой в первые два года от установления диагноза происходит у 25% пациентов. Результаты лечения пациентов с ДВККЛ высокого риска (aaIPI) неоптимальны. Продолжается поиск достижения полной длительной ремиссии при проведении терапии 1-й линии. Преимущество высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) в 1-й линии ДВККЛ остается неоднозначным. Мета-анализ рандомизированных и ретроспективных исследований выявил только кратковременное улучшение выживаемости при проведении ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии пациентам с ДВККЛ высокого промежуточного и высокого рисков. Преимущества ВДХТ с ауто-ТГСК в отношении долговременной выживаемости отмечены только в ретроспективных исследованиях при достижении полного ответа (ПЭТ-КТ) после индукционной химиотерапии (ХТ). Проведение ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК пациентам с ДВККЛ высокого риска с учетом только клинических факторов не приводит к улучшению выживаемости и увеличивает риск нежелательных явлений 3–4-й степеней. Выявление клинических, морфологических и генетических факторов эффективности противоопухолевой терапии и прогноза позволит определить оптимальную стратегию терапии ДВККЛ. Необходимы дальнейшие проспективные исследования предиктивных и прогностических факторов для выделения пациентов, у которых ранняя консолидация ВДХТ с ауто-ТГСК первой полной ремиссии может стать оптимальным методом выбора терапии.
Введение
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) является наиболее распространенным типом неходжкинских лимфом, частота встречаемости составляет около 30–35% среди всех В-клеточных неходжкинских лимфом [1]. ДВККЛ – гетерогенное заболевание с различными морфологическими, иммуногистохимическими, генетическими характеристиками, которые влияют на клиническое течение, ответ на терапию и прогноз [2].
Группы прогноза определяются на основе международного прогностического индекса – IPI (International Prognostic Index) [3, 4]. Изучаются новые прогностические факторы [3, 5], факторы риска возникновения рецидива, в т.ч. с вовлечением центральной нервной системы [6], для определенных возрастных групп [7, 8].
Молекулярный подтип из активированных В-клеток (ABC/non-GCB) [9, 10], молекулярно-генетические подтипы MCD (мутации MYD88, CD79b, SPIB, инактивация BLIMP1), N1 (мутации NOTCH1) [11] являются факторами неблагоприятного прогноза ДВККЛ. Также перестройка в генах с-MYC [12, 13], BCL2 [14] или/и BCL6 [15] (double/triple-hit), или экспрессия белков c-myc, bcl2 и/или bcl6 [16, 17] без перестроек в соответствующих генах (double/triple expressor) проявляется более агрессивным течением лимфомы [18]. Высокая экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками и клетками микроокружения считается неблагоприятным прогностическим фактором для общей выживаемости (ОВ) пациентов с ДВККЛ [19, 20].
Стандартным методом лечения ДВККЛ является иммунохимиотерапия по схеме R-CHOP [21–23]. Полностью излечиваются терапией 1-й линии около 60% пациентов, первично-резистентные формы составляют около 15%, рецидив заболевания с наибольшей частотой в первые 2 года от установления диагноза происходит у 25% пациентов [24]. С учетом достаточно высокой частоты неудач лечения продолжается поиск возможных способов достижения полной длительной ремиссии при проведении терапии 1-й линии.
Эффективность консолидации первой полной или частичной ремиссии после высокодозной химиотерапии (ВДХТ) пациентов с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) изучалась еще до появления ритуксимаба в клинической практике. В проведенном Cochrane мета-анализе 15 проспективных рандомизированных исследований (n=3079) отмечено увеличение частоты полных ответов (ПО) и безрецидивной выживаемости (БРВ) пациентов с ДВККЛ неблагоприятных прогностических групп без статистически значимого влияния на ОВ [25].
Ритуксимаб значимо увеличил показатели выживаемости пациентов с ДВККЛ [26, 23]. Дальнейшее изучение применения ВДХТ с ауто-ТГСК для консолидации первой ремиссии связано преимущественно с пациентами неблагоприятного прогноза.
Рандомизированные исследования
В открытом рандомизированном исследовании III фазы (DSHNHL 2002-1) изучалась эффективность и безопасность ВДХТ с ауто-ТГСК в терапии 1-й линии агрессивных В-клеточных лимфом высокого риска [27]. Пациенты высокого промежуточного (aaIPI-2, n=192) и высокого (aaIPI-3, n=70) рисков из 61 исследовательского центра были рандомизированы в группы: х8 R-CHOEP-14 (n=130, ДВККЛ – 78%) и x4 R-MegaCHOEP с эскалацией доз циклофосфамида и этопозида с последующей ауто-ТГСК после 2–3–4 курсов (n=132, ДВККЛ – 77%). В отсутствие возможности мобилизации стволовых кроветворных клеток, выраженной токсичности режима R-MegaCHOEP терапию продолжали в режиме R-CHOEP-14 суммарно до 8 курсов. Лучевая терапия (ЛТ) проводилась на исходно массивные опухолевые (bulky) и/или экстранодальные поражения в СОД 36 Гр, РОД 1,8–2,0 Гр. Медиана наблюдения составила 42 (29–59) месяца.
По частоте ПО и объективного ответа (ОО) в сравниваемых группах не отмечено значимых различий (р=0,18 и р=0,35). Частота ПО и ОО в группе R-CHOEP-14 составила 78,7 и 81,1%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 71,4 и 77%.
Трехлетняя бессобытийная выживаемость (БСВ) в группе R-CHOEP-14 составила 69,5%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 61,4% (р=0,14). Трехлетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе R-CHOEP-14 составила 73,7%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 69,8% (р=0,48); 3-летняя ОВ в группе R-CHOEP-14 – 84,6%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 77% (р=0,08).
У пациентов с aaIPI-2 отмечено статистически значимое улучшение 3-летней ОВ в группе R-CHOEP-14 по сравнению с группой R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК (91 против 77,1%; р=0,01). Трехлетняя БСВ в группе R-CHOEP-14 составила 75,5%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 63,5% (р=0,0509).
Для пациентов с aaIPI-3 статистически значимых различий по показателям БСВ, ОВ не получено. Трехлетняя БСВ в группе R-CHOEP-14 составила 53,9%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 55,5% (р=0,92); 3-летняя ОВ в группе R-CHOEP-14 составила 68,1%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 76,5% (р=0,75).
Наличие и число экстранодальных поражений также не продемонстрировали значимости в исходах лечения.
Гематологическая токсичность 3–4-й степеней проявлялась значительно чаще в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК (100 против 58,5%). Тяжелые инфекционные осложнения также чаще отмечалис...
