Фарматека №10 (105) / 2005
Л.Н. Сернов: “Мы – отраслевой институт и целиком зависим от здоровья фармацевтического сообщества”
1 января 2005
Сернов Лев Николаевич,
доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации. В настоящее время – Генеральный директор Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ). Л.Н. Сернов окончил медицинский факультет Мордовского государственного университета в 1979 г. После защиты кандидатской диссертации работал старшим научным сотрудником, потом заведующим ЦНИЛ медицинского факультета. Почти 20 лет назад перешел в НИИ Биологических испытаний химических соединений (НИИ БИХС), где работал старшим научным, главным научным сотрудником, заведующим отделом. Десять лет назад стал директором Института (теперь – ВНЦ БАВ). Научная жизнь Л.Н. Сернова была постоянно связана с кардиофармакологией, в которой успешно работали его учителя – профессор Э.И. Генденштейн и профессор В.В. Гацура. Занимался коррекцией гиперчувствительности к строфантину при остром инфаркте миокарда. Изучал возможности коррекции регионарного метаболического ацидоза при помощи энергообеспечивающих средств. Л.Н. Сернов в течение многих лет является членом Фармакопейного и Фармакологического комитетов, состоит в редколлегии Химико-фармацевтического журнала, работает в Правлении Всероссийского общества фармакологов. Он автор трех монографий: одна посвящена цитохрому С, другая, “Элементы экспериментальной фармакологии” (в соавторстве с В.В. Гацурой), представляет собой уникальный справочник для фармакологов-экспериментаторов. В справочнике рассмотрены основные препараты и их экспериментальные дозы, вызывающие те или иные эффекты у животных. Кроме того, приведены описания основных методик экспериментальной фармакологии и базовых моделей экспериментальных заболеваний. Третья монография – “Металлолигандный гомеостаз (нарушения и способы метаболической коррекции)” – рассматривает возможности целенаправленного влияния на обмен металлов в организме. Основной посыл – все ферменты содержат металлы, и, влияя на их обмен, можно эффективно воздействовать на метаболические процессы в организме. Автор более 200 публикаций и 60 патентов. Автор и разработчик ряда оригинальных лекарственных препаратов, выпускаемых отечественной фармацевтической промышленностью.
— ВНЦ БАВ является головным институтом, занимающимся проблемами лекарственной безопасности. Расскажите, пожалуйста, о его структуре и профиле работы.
Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) расположен в небольшом городе Старая Купавна, в тридцати километрах к востоку от Москвы. Исторически на этой территории располагались два института – филиал ВНИХФИ (Москва) и НИИ по БИСХ. В 1986 году произошло их слияние, и возникшая структура получила наименование ВНЦ БАВ. Вначале это было Государственное унитарное предприятие, а сейчас оно реорганизовано в открытое акционерное общество со стопроцентным участием государства. В Центре работают 170 сотрудников. ВНЦ БАВ – крупнейшее учреждение России в области доклинической оценки лекарственных средств. Основные подразделения Центра – отделы фармакологии, токсикологии, безопасности лекарственных средств, аналитическая лаборатория. У нас есть и отдел промышленной токсикологии, где разрабатываются, например, предельно допустимые концентрации (ПДК) различных веществ, используемых в промышленности. Аналитическая лаборатория имеет специальную лицензию, которая позволяет проводить полевой контроль качества лекарственных средств в аптечных и больничных учреждениях. Есть большой виварий, где содержатся все виды животных, необходимых для проведения токсикологических и доклинических исследований, – мыши, крысы, кролики, собаки. ВНЦ БАВ – единственное учреждение в стране, которое поддерживает разведение специальной породы собак – биглей (beagle), которые во всем мире используются для экспериментальных фармакологических испытаний. Разведение остальных животных (мышей и крыс) мы сейчас прекратили, поскольку коммерчески более целесообразно покупать их в специализированных подмосковных питомниках. Важно отметить, что ВНЦ БАВ выполняет все международные требования по обращению с животными. У нас есть общество охраны животных, работает специализированная комиссия, которая оценивает необходимое для эксперимента количество и вид животных, условия проведения эксперимента. Есть и этическая комиссия (как в клинических испытаниях), в нее входят как сотрудники различных подразделений Центра, так и представители общественности города. Наш Центр в условиях рыночной экономики вообще имеет важную отличительную черту: мы не в состоянии прогнозировать, какое подразделение и какие методики могут понадобиться на протяжении одного года, – ведь заказы могут быть на самые разные доклинические и фармакокинетические испытания. Сотрудники могут быть не загружены три месяца, а потом очень активно востребованы. Это поневоле создает очень рваный ритм работы и отрицательно сказывается на финансовых показателях.
Генерики
Генерики (от англ.: “generic” drug). Генерик в фармацевтическом языке – это лекарственный препарат, воспроизводящий ранее запатентованное оригинальное лекарственное средство. Предполагается при этом, что генерик является точной копией “марочного” (“branded”) лекарственного средства, но он может выпускаться любым производителем после того, как истек срок действия патента на марочный препарат. Генерик должен иметь те же самые активные ингредиенты, дозировку и лекарственную форму. Генерик также должен быть терапевтически эквивалентным, т. е. иметь те же медицинские эффекты. В России в последнее время получили широкое распространение марочные (“брендовые”) генерики, т. е. генерики с фирменным наименованием и защищенные торговой маркой. При этом они должны быть химически и терапевтически эквивалентны оригинальному патентованному препарату. Понятие “генерик” ни в коем случае не следует трактовать как “второсортный”, поскольку по всем своим характеристикам, как химическим, так и терапевтическим, он не должен отличаться от оригинального препарата. Поскольку производитель генерика не тратит средств на разработку такого препарата и его клиническую оценку, генерики обычно значительно дешевле оригинальных версий лекарственных средств.
— Как много организаций в стране занимается доклиническими испытаниями лекарств? Как эта деятельность регламентируется государством?
Организаций, предлагающих свои услуги по выполнению доклинических исследований лекарственных препаратов, стало очень много, по крайней мере, не менее сорока организаций заявили о своем желании быть центрами по проведению доклинических испытаний. Такого рода деятельность не лицензируется, однако сейчас Министерство ввело довольно жесткие требования по аттестации соответствующих центров, и теперь надо пройти проверку комиссии Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. ВНЦ БАВ первым в мае этого года подвергся такой проверке на предмет соответствия национальным требованиям надлежащей лабораторной практики (GLP) и получил аккредитацию на право заниматься доклиническими исследованиями лекарственных средств. Комиссия Федеральной службы подтвердила, что в нашем Центре испытания проходят в полном соответствии с правилами GLP, с соблюдением всех этических аспектов обращения с животными. Эта же комиссия теперь по очереди будет проверять другие центры, заявившие о желании проводить доклинические испытания лекарств. Надо сказать, что есть немалое число примеров, когда организация, не имеющая даже собственного вивария, претендует на выполнение коммерческих заказов на доклинические исследования.
— Если около сорока организаций собираются проводить доклинические исследования, значит, существует большой спрос на такого рода работы. Свидетельствует ли это о подъеме нашей фармацевтической промышленности, увеличении числа новых препаратов?
К сожалению, спрос на доклинические исследования в последнее время резко упал. Я исполняю обязанности директора Центра уже в течение десяти лет, и принимал его в очень тяжелом финансовом состоянии, с восемнадцатью миллиардами рублей (до деноминации) долга. Ведь мы тогда имели статус Государственного унитарного предприятия, что означает – даны территория и помещения, а деньги зарабатывайте сами. В то время нас выручил начавшийся бум в области воспроизведенных препаратов (генериков). Возник очень высокий спрос на доклинические испытания генериков, которых мы за те годы провели для тридцати фармацевтических заводов России. Этот комплекс работ позволил погасить долги и остаться на плаву. Но сейчас этот бум закончился, число новых заказов на генерики снизилось в два раза. Более того, многие производители стали заказывать проведение доклинических исследований в ближнем зарубежье, в частности на Украине. Трудно понять, почему такая практика находит понимание в Министерстве, где легко принимаются документы из-за рубежа. В этом случае проявляется отсутствие четкой государственной лекарственной политики, поддержки своего отечественного производителя.
Тем не менее и сейчас наш Центр способен выполнить полный объем доклинических испытаний лекарственных средств, включая и изучение фармакокинетики фармацевтических препаратов. Эти исследования проводятся на кроликах, с использованием всего арсенала современной клинической и аналитической биохимии. Проводим мы и испытания на биоэквивалентность препаратов. Такие исследования мы проводим на добровольцах, привлекая по договору в качестве партнеров клинические учреждения. ВНЦ БАВ имеет специальную лицензию на проведение испытаний на биоэквивалентность. Ведь существует Закон о лекарствах, в соответствии с которым разрешение на клиническое применение нового лекарственного средства должно выдаваться только при представлении результатов токсикологических исследований, экспериментальных фармакологических результатов и данных по фармакокинетике. Однако в последнее время для регистрации новых генериков стали ограничиваться лишь токсикологическими испытаниями. Но и в этом случае необходимо провести исследования на подострую токсичность нового препарата, то есть в течение двух недель вводить вещество мышам и крысам с последующей качественной обработкой результатов. В этой связи я не могу понять, как некоторые фирмы выполняют такие испытания за тридцать-сорок тысяч рублей. Ясно, что животных надо содержать в виварии как минимум две недели до начала эксперимента и две недели на его протяжении. Только стоимость самих животных и их содержания превышает указанные суммы, не говоря уже об оплате труда сотрудников, стоимости реагентов, лабораторных тестов. Становится понятным, каким образом проводятся (если вообще проводятся) эти так называемые испытания.
Мы же не в состоянии повышать цену наших исследований, потому что отечественные производители лекарств не смогут платить так много. Конечно, наша жизнь была намного легче в то время, когда существовал государственный заказ. Сейчас мы не получаем бюджетной поддержки, да и практически все государственные программы разработки лекарственных средств завершились. Потолок наших возможностей – это сорок генериков в год, что мы и делали на протяжении нескольких лет, сейчас заказов практически вдвое меньше. Замедлились темпы роста фармацевтической промышленности, что моментально сказалось на нас. Мы ведь отраслевой институт и целиком зависим от здоровья фармацевтического сообщества. Кроме того, по завершении этапа стихийного фармацевтического рынка многие предприятия образовали собственные аналитические лаборатории, сами готовят фармакопейные статьи и комплекты производственной документации, проводят испытания качества своих препаратов. Все это приводит к уменьшению заказов на наши услуги.
— Расскажите, пожалуйста, что такое “брендовые” генерики, которые получают все большее распространение на нашем рынке?
К настоящему времени крупные фармацевтические компании в России “насытились” простыми воспроизведенными препаратами – генериками. С такими препаратами довольно трудно работать на рынке: их много, конкуренция очень жесткая, прибыль невелика и все время падает. Ведь все выпускают очень ограниченный и одновременно сходный набор лекарств этого типа, закупая зачастую субстанции у одних и тех же поставщиков (к сожалению, в основном зарубежных). В этой связи стала проявляться новая тенденция – крупные фирмы стали интересоваться оригинальными патентованными разработками, в том числе отечественными препаратами. Стало коммерчески выгодным иметь в арсенале компании препараты, защищенные патентами, с оригинальными наименованиями и торговыми марками. Как часто бывает, эта большая лекарственная политика начиналась с маленьких событий, одиночных прецедентов. Еще восемь лет назад можно было свободно брать чужую фармакопейную статью и нормативно-техническую документацию, переписывать ее на свой лад и выпускать препарат у себя на производстве. Получалось так, что одно предприятие все делает и платит деньги, а другое – берет готовое и пользуется им. Чтобы этого не случалось, мы совместно с предприятием стали патентовать сам новый состав лекарства, его лекарственную форму (это довольно сложно, но выполнимо), патентовать свое оригинальное название (защищать свою торговую марку). В этом случае другой производитель уже не может просто взять фармакопейную статью, поскольку эта статья привязана к названию, торговой марке, своему составу. Таким образом, производитель получает юридическую защиту и может спокойно выходить на рынок, не опасаясь нечестной конкуренции.
Международное непатентованное название (МНН)
МНН – международное непатентованное название (International non-proprietary name – INN). Понятие “название лекарственного средства” включает в себя два отдельных термина: название фармацевтической субстанции и название лекарственного препарата. Под названием фармацевтической субстанции понимают обозначение активного вещества, обладающего фармакологической активностью и предназначенного для производства лекарственного препарата. Индивидуальная фармацевтическая субстанция регистрируется только под одним названием, обычно в виде МНН, рекомендованного ВОЗ. Каждому МНН может соответствовать много различных торговых наименований, каждое из которых может быть защищено товарным знаком. Этот принцип использован, например, в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Обычно МНН расшифровывается как международное непатентованное название, хотя правильно это английское словосочетание надо было бы переводить как “международное название, которое не является чьей-либо собственностью”. Следует учитывать, что МНН отражает только единую химическую формулу конкретного лекарства и ни в коем случае не является его названием.
— Не создают ли многочисленные новые названия лекарств дополнительных сложностей для врачей? Не проще ли пользоваться всегда международными непатентованными наименованиями (МНН)?
Я не вижу особых сложностей с возникновением новых названий, особенно когда это выражается лишь в добавлении к международному термину названия фирмы-производителя. Да и льготные списки Министерства сейчас оставлены на основе международных непатентованных наименований. Однако полная отмена патентованных наименований (“брендов”) нежелательна, поскольку эффективный производитель лекарственных средств должен иметь защиту на рынке хотя бы с помощью своей торговой марки, если уж пока не удается опереться на собственные патентованные разработки. Но новые разработки оригинальных лекарств возможны лишь в недрах фундаментальной науки, которая сейчас переживает не лучшие времена. Для создания новых лекарств нужна свобода от сиюминутных потребностей, необходимо стратегическое научное мышление, опирающееся на многолетний опыт научных школ и коллективов. Ведь почему в нашей стране постоянно появлялись новые нейротропные и кардиологические (в основном, антиаритмические) средства? Да потому, что директором головного Института фармакологии был академик В.В. Закусов, известнейший нейрофармаколог, а проблемы фармакологического влияния на ритм сердца в том же институте разрабатывала профессор Н.О. Каверина. Эти научные школы на десятилетия обеспечили советскую фармакологию новыми разработками и лекарственными средствами. То же можно сказать о направлении антиоксидантов, начавшемся в нашей стране с легкой руки академика Н.М. Эммануэля, о разработке целого класса иммуномодуляторов, новых антикоагулянтов. Сейчас исследования такого уровня практически не проводятся, и ожидать в ближайшем будущем новых высокоэффективных препаратов, способных конкурировать на мировом рынке, не приходится.
— Изменилось ли что-нибудь в работе Центра с введением с начала этого года обязательных требований соответствия фармацевтического производства критериям надлежащей производственной практики (GMP)?
В жизни Центра фактически ничего не изменилось, однако очень существенные изменения произошли для производителей лекарственных средств. Как известно, в поручении Президента сказано, что к 2010 году Россия должна вообще перейти на международные стандарты производства. Первыми оказались затронуты фармацевтические предприятия России, которые были вынуждены истратить очень большие деньги для приведения производства в соответствие с требованиями GMP. Эти нововведения преследовали две основные цели: во-первых, чтобы граждане страны получили высококачественные лекарственные препараты, а во-вторых, чтобы предприятия фармацевтической промышленности смогли выходить на внешний рынок. При этом не было учтено одно очень важное обстоятельство: сказав “а”, надо говорить и “б”, то есть переход к GMP неотвратимо ведет к необходимости вводить строгие правила GLP. В частности, продажа препарата за рубежом предполагает его регистрацию в соответствии с международными требованиями. При этом обязательно предоставление доклинической и токсикологической документации, которая должна быть выполнена в соответствии с международными требованиями и критериями GLP. В противном случае ни одна страна не примет к рассмотрению и регистрации документы и материалы, которые этим требованиям не отвечают. А GLP у нас нет, то есть у нас есть свои российские требования, но они только на бумаге гармонизированы с международными, ведь нельзя же аккредитовать по GLP какой-то один, отдельно стоящий виварий или лабораторию. Необходимо создавать систему, которая будет аналогична системе, принятой в развитых странах. Представляется, что вначале Россия как государство должна заявить о своем желании вступить в международную систему GLP, затем образовать государственную структуру надзора и управления, потом уже строить и перестраивать лаборатории и виварии. Надо сказать, значительного прогресса в этом отношении достигли на Украине, где органы лекарственного регулирования быстро продвигаются к уровню международных требований.
Представляется, что с учетом этой точки зрения переход к GMP без введения в практику GLP является просто нерациональным расходованием средств. Необходимо в целом изменить всю практику доклинических исследований и разработки лекарственных препаратов.
— Из каких субстанций производятся отечественные генерики? Есть ли тенденции к возрождению лекарственной химии в нашей стране?
Как известно, в России за последние пятнадцать лет резко сократилось производство лекарственных субстанций, по некоторым данным – на восемьдесят процентов. При этом отечественные фармацевтические компании обеспечивают около тридцати процентов лекарственного рынка страны (семьдесят процентов покрывается импортными препаратами). Естественно, что на цены лекарственного рынка негативно влияют многие факторы, в частности высокая цена на электроэнергию, налоговая политика. Сейчас ставится вопрос о введении высоких таможенных пошлин на импорт лекарственных субстанций, чтобы не только оградить отечественного производителя, но и избежать массированного поступления в аптеки поддельных и фальсифицированных препаратов, сделанных из некачественных субстанций, которые в огромном масштабе закупаются в Китае и ряде других стран. Однако в последнее время появились основания для более оптимистического взгляда на эту проблему. Крупные компании делают все больше ставку на отечественных производителей лекарственных субстанций, однако основную долю генериков все еще составляют препараты, произведенные из импортируемых субстанций, в то время как в России изготавливается только лекарственная форма. Вообще, мне кажется, что наше ближайшее будущее – это производство генериков и “брендовых” генериков на основе импортных субстанций. И в этой сфере ВНЦ БАВ занимает сегодня ведущее место, мы можем себя называть “генериковым центром”. К сожалению, в настоящее время утвердилось мнение, что, отдавая предпочтение генерику, пациент рискует получить фальсифицированный препарат. Необходимо бороться с подобными ассоциациями, объясняя и врачам, и провизорам, и пациентам, что' такое воспроизводимое лекарство, с какой тщательностью оно разрабатывается, проходит все необходимые доклинические и клинические испытания и регистрируется оно только в том случае, если удовлетворяет всем действующим требованиям. Необходимо также подчеркивать, что генерики вовсе не наносят вред пациенту. Применение современных генериков в медицинской практике повышает доступность лекарственной терапии, а их производство способствует развитию отечественной фармацевтической промышленности.
— Разработка новых лекарственных средств требует адекватных моделей человеческих заболеваний. Как обстоит дело с моделированием болезней на животных в ВНЦ БАВ сегодня?
Этот вопрос затрагивает еще один аспект выхода на международный рынок. При доклинической оценке отечественных разработок на животных необходимо использовать те модели, которые приняты мировым фармакологическим сообществом. Раньше были нормативные документы, жестко регламентировавшие, какие модели должны быть использованы для проверки препаратов того или иного терапевтического класса. Все эти разработки сохранились как бы в “спящем” состоянии. То есть существуют регламентирующие документы в виде стандартных операционных процедур (так называемых СОПов), есть квалифицированные специалисты (хотя все меньше и меньше), доступны необходимые животные. Однако крайне редки заказы на такое моделирование, поскольку, как уже неоднократно упоминалось, сейчас отчетлив крен в сторону генериков, при оценке которых модели не требуются. Тем не менее ВНЦ БАВ способен обеспечить практически любое моделирование, если будет спрос. Так, недавно, при прохождении через регистрацию нашего нового гепатопротектора, эксперты были поражены, увидев одиннадцать (!) моделей поражения печени на животных, на которых доказывалась терапевтическая эффективность нового препарата. Хорошо разработаны у нас и кардиологические модели, однако и они сегодня не востребованы. Я имею в виду очень информативные модели инфаркта на собаках с катетеризацией вен, принимающих кровь из зоны ишемии. При этом возможно параллельно снимать показатели рН и биохимические данные с пораженных участков сердца в сочетании с оценкой коллатерального кровотока и системной гемодинамики. На крысах для оценки влияния препаратов на зону ишемии и развитие в ней некроза возможно использование дифференциально-индикаторного метода с расчетом процентной доли некроза от зоны ишемии (с помощью окраски живых клеток формазаном, а определения зоны ишемии с помощью синего Эванса). Это единичные примеры, иллюстрирующие наши методические возможности, которые, как указывалось, сегодня не востребованы разработчиками лекарственных средств, но имеются в активе Центра.
— Какие Ваши собственные разработки нашли дорогу в практику медицины? Удалось ли довести что-нибудь до реального массового производства и аптечных продаж?
Развитие концепции целенаправленного фармакологического влияния на обмен металлов в организме, а через эти влияния – модификации активности ферментов нашло свое практическое воплощение в препарате Феназид, который сейчас выпускается заводом в Санкт-Петербурге. Длительная работа над закономерностями возникновения аритмий при ишемии миокарда привела к разработке препарата Кватернидин, представляющего собой четвертичное производное тримекаина. Препарат обладает сверхдлительным антиаритмическим эффектом (до двенадцати часов) при ишемии, что позволяет рассчитывать на его важную роль на догоспитальном этапе лечения инфаркта миокарда. На протяжении всей жизни я занимался проблемами фармакотерапии инфаркта миокарда, активно участвовал в разработке препарата Мексикор (производное пиридина). По профилю терапевтической активности он близок к триметазидину, однако не имеет ничего общего с последним в структуре молекулы. Этот препарат обладает выраженной антиоксидантной активностью, позволяющей уже на ранних стадиях атерогенеза предупредить накопление окисленных форм холестерина в сосудистой стенке и резко ограничить последствия “метаболического взрыва” лейкоцитов, приводящего к дестабилизации атеросклеротической бляшки. Сравнительная оценка эффективности Мексикора и триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения показала, что первый в большей степени, чем триметазидин повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает уровень окислительного стресса. Немаловажным дополнением к такому действию Мексикора является его способность повышать эффективность нитратов и антигипертензивных средств, а также антиаритмический эффект препарата.
— Как могли бы выглядеть доклинические исследования лекарственных средств в идеальном мире, когда есть оборудование, есть средства, есть, наконец, талантливые сотрудники?
Этот вопрос имеет довольно общий характер, поэтому я просто приведу пример из жизни нашего Центра. В прошлом году по заказу государства ГипроНИИМедПром проводил изучение возможности создания на нашей базе современного доклинического центра. В соответствии с разработанным проектом для этого необходимо около двадцати миллионов долларов. Естественно, что такие средства можно выделить только за счет бюджета. Это означает, что необходимо на правительственном уровне принять решение о создании специализированного государственного учреждения, которое занималось бы доклиническими исследованиями фармацевтических препаратов на уровне международных стандартов. Это позволило бы правильно оценивать новые отечественные разработки, создавать фармакологическую и токсикологическую документацию в соответствии со строгими международными требованиями. Только в таком случае, конечно, при условии квалифицированного международного патентования и охраны интеллектуальной собственности, торгового знака, возможен долгожданный выход наших лекарственных разработок на зарубежный рынок. Другими словами, необходимо разработать национальную политику в области создания новых лекарственных препаратов и соблюдения национальных интересов в сфере оборота лекарственных средств. Это и будет приближением к идеальной ситуации.
Беседовал докт. мед. наукВ.А. Виноградов
доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации. В настоящее время – Генеральный директор Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ). Л.Н. Сернов окончил медицинский факультет Мордовского государственного университета в 1979 г. После защиты кандидатской диссертации работал старшим научным сотрудником, потом заведующим ЦНИЛ медицинского факультета. Почти 20 лет назад перешел в НИИ Биологических испытаний химических соединений (НИИ БИХС), где работал старшим научным, главным научным сотрудником, заведующим отделом. Десять лет назад стал директором Института (теперь – ВНЦ БАВ). Научная жизнь Л.Н. Сернова была постоянно связана с кардиофармакологией, в которой успешно работали его учителя – профессор Э.И. Генденштейн и профессор В.В. Гацура. Занимался коррекцией гиперчувствительности к строфантину при остром инфаркте миокарда. Изучал возможности коррекции регионарного метаболического ацидоза при помощи энергообеспечивающих средств. Л.Н. Сернов в течение многих лет является членом Фармакопейного и Фармакологического комитетов, состоит в редколлегии Химико-фармацевтического журнала, работает в Правлении Всероссийского общества фармакологов. Он автор трех монографий: одна посвящена цитохрому С, другая, “Элементы экспериментальной фармакологии” (в соавторстве с В.В. Гацурой), представляет собой уникальный справочник для фармакологов-экспериментаторов. В справочнике рассмотрены основные препараты и их экспериментальные дозы, вызывающие те или иные эффекты у животных. Кроме того, приведены описания основных методик экспериментальной фармакологии и базовых моделей экспериментальных заболеваний. Третья монография – “Металлолигандный гомеостаз (нарушения и способы метаболической коррекции)” – рассматривает возможности целенаправленного влияния на обмен металлов в организме. Основной посыл – все ферменты содержат металлы, и, влияя на их обмен, можно эффективно воздействовать на метаболические процессы в организме. Автор более 200 публикаций и 60 патентов. Автор и разработчик ряда оригинальных лекарственных препаратов, выпускаемых отечественной фармацевтической промышленностью.
— ВНЦ БАВ является головным институтом, занимающимся проблемами лекарственной безопасности. Расскажите, пожалуйста, о его структуре и профиле работы.
Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) расположен в небольшом городе Старая Купавна, в тридцати километрах к востоку от Москвы. Исторически на этой территории располагались два института – филиал ВНИХФИ (Москва) и НИИ по БИСХ. В 1986 году произошло их слияние, и возникшая структура получила наименование ВНЦ БАВ. Вначале это было Государственное унитарное предприятие, а сейчас оно реорганизовано в открытое акционерное общество со стопроцентным участием государства. В Центре работают 170 сотрудников. ВНЦ БАВ – крупнейшее учреждение России в области доклинической оценки лекарственных средств. Основные подразделения Центра – отделы фармакологии, токсикологии, безопасности лекарственных средств, аналитическая лаборатория. У нас есть и отдел промышленной токсикологии, где разрабатываются, например, предельно допустимые концентрации (ПДК) различных веществ, используемых в промышленности. Аналитическая лаборатория имеет специальную лицензию, которая позволяет проводить полевой контроль качества лекарственных средств в аптечных и больничных учреждениях. Есть большой виварий, где содержатся все виды животных, необходимых для проведения токсикологических и доклинических исследований, – мыши, крысы, кролики, собаки. ВНЦ БАВ – единственное учреждение в стране, которое поддерживает разведение специальной породы собак – биглей (beagle), которые во всем мире используются для экспериментальных фармакологических испытаний. Разведение остальных животных (мышей и крыс) мы сейчас прекратили, поскольку коммерчески более целесообразно покупать их в специализированных подмосковных питомниках. Важно отметить, что ВНЦ БАВ выполняет все международные требования по обращению с животными. У нас есть общество охраны животных, работает специализированная комиссия, которая оценивает необходимое для эксперимента количество и вид животных, условия проведения эксперимента. Есть и этическая комиссия (как в клинических испытаниях), в нее входят как сотрудники различных подразделений Центра, так и представители общественности города. Наш Центр в условиях рыночной экономики вообще имеет важную отличительную черту: мы не в состоянии прогнозировать, какое подразделение и какие методики могут понадобиться на протяжении одного года, – ведь заказы могут быть на самые разные доклинические и фармакокинетические испытания. Сотрудники могут быть не загружены три месяца, а потом очень активно востребованы. Это поневоле создает очень рваный ритм работы и отрицательно сказывается на финансовых показателях.
Генерики
Генерики (от англ.: “generic” drug). Генерик в фармацевтическом языке – это лекарственный препарат, воспроизводящий ранее запатентованное оригинальное лекарственное средство. Предполагается при этом, что генерик является точной копией “марочного” (“branded”) лекарственного средства, но он может выпускаться любым производителем после того, как истек срок действия патента на марочный препарат. Генерик должен иметь те же самые активные ингредиенты, дозировку и лекарственную форму. Генерик также должен быть терапевтически эквивалентным, т. е. иметь те же медицинские эффекты. В России в последнее время получили широкое распространение марочные (“брендовые”) генерики, т. е. генерики с фирменным наименованием и защищенные торговой маркой. При этом они должны быть химически и терапевтически эквивалентны оригинальному патентованному препарату. Понятие “генерик” ни в коем случае не следует трактовать как “второсортный”, поскольку по всем своим характеристикам, как химическим, так и терапевтическим, он не должен отличаться от оригинального препарата. Поскольку производитель генерика не тратит средств на разработку такого препарата и его клиническую оценку, генерики обычно значительно дешевле оригинальных версий лекарственных средств.
— Как много организаций в стране занимается доклиническими испытаниями лекарств? Как эта деятельность регламентируется государством?
Организаций, предлагающих свои услуги по выполнению доклинических исследований лекарственных препаратов, стало очень много, по крайней мере, не менее сорока организаций заявили о своем желании быть центрами по проведению доклинических испытаний. Такого рода деятельность не лицензируется, однако сейчас Министерство ввело довольно жесткие требования по аттестации соответствующих центров, и теперь надо пройти проверку комиссии Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. ВНЦ БАВ первым в мае этого года подвергся такой проверке на предмет соответствия национальным требованиям надлежащей лабораторной практики (GLP) и получил аккредитацию на право заниматься доклиническими исследованиями лекарственных средств. Комиссия Федеральной службы подтвердила, что в нашем Центре испытания проходят в полном соответствии с правилами GLP, с соблюдением всех этических аспектов обращения с животными. Эта же комиссия теперь по очереди будет проверять другие центры, заявившие о желании проводить доклинические испытания лекарств. Надо сказать, что есть немалое число примеров, когда организация, не имеющая даже собственного вивария, претендует на выполнение коммерческих заказов на доклинические исследования.
— Если около сорока организаций собираются проводить доклинические исследования, значит, существует большой спрос на такого рода работы. Свидетельствует ли это о подъеме нашей фармацевтической промышленности, увеличении числа новых препаратов?
К сожалению, спрос на доклинические исследования в последнее время резко упал. Я исполняю обязанности директора Центра уже в течение десяти лет, и принимал его в очень тяжелом финансовом состоянии, с восемнадцатью миллиардами рублей (до деноминации) долга. Ведь мы тогда имели статус Государственного унитарного предприятия, что означает – даны территория и помещения, а деньги зарабатывайте сами. В то время нас выручил начавшийся бум в области воспроизведенных препаратов (генериков). Возник очень высокий спрос на доклинические испытания генериков, которых мы за те годы провели для тридцати фармацевтических заводов России. Этот комплекс работ позволил погасить долги и остаться на плаву. Но сейчас этот бум закончился, число новых заказов на генерики снизилось в два раза. Более того, многие производители стали заказывать проведение доклинических исследований в ближнем зарубежье, в частности на Украине. Трудно понять, почему такая практика находит понимание в Министерстве, где легко принимаются документы из-за рубежа. В этом случае проявляется отсутствие четкой государственной лекарственной политики, поддержки своего отечественного производителя.
Тем не менее и сейчас наш Центр способен выполнить полный объем доклинических испытаний лекарственных средств, включая и изучение фармакокинетики фармацевтических препаратов. Эти исследования проводятся на кроликах, с использованием всего арсенала современной клинической и аналитической биохимии. Проводим мы и испытания на биоэквивалентность препаратов. Такие исследования мы проводим на добровольцах, привлекая по договору в качестве партнеров клинические учреждения. ВНЦ БАВ имеет специальную лицензию на проведение испытаний на биоэквивалентность. Ведь существует Закон о лекарствах, в соответствии с которым разрешение на клиническое применение нового лекарственного средства должно выдаваться только при представлении результатов токсикологических исследований, экспериментальных фармакологических результатов и данных по фармакокинетике. Однако в последнее время для регистрации новых генериков стали ограничиваться лишь токсикологическими испытаниями. Но и в этом случае необходимо провести исследования на подострую токсичность нового препарата, то есть в течение двух недель вводить вещество мышам и крысам с последующей качественной обработкой результатов. В этой связи я не могу понять, как некоторые фирмы выполняют такие испытания за тридцать-сорок тысяч рублей. Ясно, что животных надо содержать в виварии как минимум две недели до начала эксперимента и две недели на его протяжении. Только стоимость самих животных и их содержания превышает указанные суммы, не говоря уже об оплате труда сотрудников, стоимости реагентов, лабораторных тестов. Становится понятным, каким образом проводятся (если вообще проводятся) эти так называемые испытания.
Мы же не в состоянии повышать цену наших исследований, потому что отечественные производители лекарств не смогут платить так много. Конечно, наша жизнь была намного легче в то время, когда существовал государственный заказ. Сейчас мы не получаем бюджетной поддержки, да и практически все государственные программы разработки лекарственных средств завершились. Потолок наших возможностей – это сорок генериков в год, что мы и делали на протяжении нескольких лет, сейчас заказов практически вдвое меньше. Замедлились темпы роста фармацевтической промышленности, что моментально сказалось на нас. Мы ведь отраслевой институт и целиком зависим от здоровья фармацевтического сообщества. Кроме того, по завершении этапа стихийного фармацевтического рынка многие предприятия образовали собственные аналитические лаборатории, сами готовят фармакопейные статьи и комплекты производственной документации, проводят испытания качества своих препаратов. Все это приводит к уменьшению заказов на наши услуги.
— Расскажите, пожалуйста, что такое “брендовые” генерики, которые получают все большее распространение на нашем рынке?
К настоящему времени крупные фармацевтические компании в России “насытились” простыми воспроизведенными препаратами – генериками. С такими препаратами довольно трудно работать на рынке: их много, конкуренция очень жесткая, прибыль невелика и все время падает. Ведь все выпускают очень ограниченный и одновременно сходный набор лекарств этого типа, закупая зачастую субстанции у одних и тех же поставщиков (к сожалению, в основном зарубежных). В этой связи стала проявляться новая тенденция – крупные фирмы стали интересоваться оригинальными патентованными разработками, в том числе отечественными препаратами. Стало коммерчески выгодным иметь в арсенале компании препараты, защищенные патентами, с оригинальными наименованиями и торговыми марками. Как часто бывает, эта большая лекарственная политика начиналась с маленьких событий, одиночных прецедентов. Еще восемь лет назад можно было свободно брать чужую фармакопейную статью и нормативно-техническую документацию, переписывать ее на свой лад и выпускать препарат у себя на производстве. Получалось так, что одно предприятие все делает и платит деньги, а другое – берет готовое и пользуется им. Чтобы этого не случалось, мы совместно с предприятием стали патентовать сам новый состав лекарства, его лекарственную форму (это довольно сложно, но выполнимо), патентовать свое оригинальное название (защищать свою торговую марку). В этом случае другой производитель уже не может просто взять фармакопейную статью, поскольку эта статья привязана к названию, торговой марке, своему составу. Таким образом, производитель получает юридическую защиту и может спокойно выходить на рынок, не опасаясь нечестной конкуренции.
Международное непатентованное название (МНН)
МНН – международное непатентованное название (International non-proprietary name – INN). Понятие “название лекарственного средства” включает в себя два отдельных термина: название фармацевтической субстанции и название лекарственного препарата. Под названием фармацевтической субстанции понимают обозначение активного вещества, обладающего фармакологической активностью и предназначенного для производства лекарственного препарата. Индивидуальная фармацевтическая субстанция регистрируется только под одним названием, обычно в виде МНН, рекомендованного ВОЗ. Каждому МНН может соответствовать много различных торговых наименований, каждое из которых может быть защищено товарным знаком. Этот принцип использован, например, в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Обычно МНН расшифровывается как международное непатентованное название, хотя правильно это английское словосочетание надо было бы переводить как “международное название, которое не является чьей-либо собственностью”. Следует учитывать, что МНН отражает только единую химическую формулу конкретного лекарства и ни в коем случае не является его названием.
— Не создают ли многочисленные новые названия лекарств дополнительных сложностей для врачей? Не проще ли пользоваться всегда международными непатентованными наименованиями (МНН)?
Я не вижу особых сложностей с возникновением новых названий, особенно когда это выражается лишь в добавлении к международному термину названия фирмы-производителя. Да и льготные списки Министерства сейчас оставлены на основе международных непатентованных наименований. Однако полная отмена патентованных наименований (“брендов”) нежелательна, поскольку эффективный производитель лекарственных средств должен иметь защиту на рынке хотя бы с помощью своей торговой марки, если уж пока не удается опереться на собственные патентованные разработки. Но новые разработки оригинальных лекарств возможны лишь в недрах фундаментальной науки, которая сейчас переживает не лучшие времена. Для создания новых лекарств нужна свобода от сиюминутных потребностей, необходимо стратегическое научное мышление, опирающееся на многолетний опыт научных школ и коллективов. Ведь почему в нашей стране постоянно появлялись новые нейротропные и кардиологические (в основном, антиаритмические) средства? Да потому, что директором головного Института фармакологии был академик В.В. Закусов, известнейший нейрофармаколог, а проблемы фармакологического влияния на ритм сердца в том же институте разрабатывала профессор Н.О. Каверина. Эти научные школы на десятилетия обеспечили советскую фармакологию новыми разработками и лекарственными средствами. То же можно сказать о направлении антиоксидантов, начавшемся в нашей стране с легкой руки академика Н.М. Эммануэля, о разработке целого класса иммуномодуляторов, новых антикоагулянтов. Сейчас исследования такого уровня практически не проводятся, и ожидать в ближайшем будущем новых высокоэффективных препаратов, способных конкурировать на мировом рынке, не приходится.
— Изменилось ли что-нибудь в работе Центра с введением с начала этого года обязательных требований соответствия фармацевтического производства критериям надлежащей производственной практики (GMP)?
В жизни Центра фактически ничего не изменилось, однако очень существенные изменения произошли для производителей лекарственных средств. Как известно, в поручении Президента сказано, что к 2010 году Россия должна вообще перейти на международные стандарты производства. Первыми оказались затронуты фармацевтические предприятия России, которые были вынуждены истратить очень большие деньги для приведения производства в соответствие с требованиями GMP. Эти нововведения преследовали две основные цели: во-первых, чтобы граждане страны получили высококачественные лекарственные препараты, а во-вторых, чтобы предприятия фармацевтической промышленности смогли выходить на внешний рынок. При этом не было учтено одно очень важное обстоятельство: сказав “а”, надо говорить и “б”, то есть переход к GMP неотвратимо ведет к необходимости вводить строгие правила GLP. В частности, продажа препарата за рубежом предполагает его регистрацию в соответствии с международными требованиями. При этом обязательно предоставление доклинической и токсикологической документации, которая должна быть выполнена в соответствии с международными требованиями и критериями GLP. В противном случае ни одна страна не примет к рассмотрению и регистрации документы и материалы, которые этим требованиям не отвечают. А GLP у нас нет, то есть у нас есть свои российские требования, но они только на бумаге гармонизированы с международными, ведь нельзя же аккредитовать по GLP какой-то один, отдельно стоящий виварий или лабораторию. Необходимо создавать систему, которая будет аналогична системе, принятой в развитых странах. Представляется, что вначале Россия как государство должна заявить о своем желании вступить в международную систему GLP, затем образовать государственную структуру надзора и управления, потом уже строить и перестраивать лаборатории и виварии. Надо сказать, значительного прогресса в этом отношении достигли на Украине, где органы лекарственного регулирования быстро продвигаются к уровню международных требований.
Представляется, что с учетом этой точки зрения переход к GMP без введения в практику GLP является просто нерациональным расходованием средств. Необходимо в целом изменить всю практику доклинических исследований и разработки лекарственных препаратов.
— Из каких субстанций производятся отечественные генерики? Есть ли тенденции к возрождению лекарственной химии в нашей стране?
Как известно, в России за последние пятнадцать лет резко сократилось производство лекарственных субстанций, по некоторым данным – на восемьдесят процентов. При этом отечественные фармацевтические компании обеспечивают около тридцати процентов лекарственного рынка страны (семьдесят процентов покрывается импортными препаратами). Естественно, что на цены лекарственного рынка негативно влияют многие факторы, в частности высокая цена на электроэнергию, налоговая политика. Сейчас ставится вопрос о введении высоких таможенных пошлин на импорт лекарственных субстанций, чтобы не только оградить отечественного производителя, но и избежать массированного поступления в аптеки поддельных и фальсифицированных препаратов, сделанных из некачественных субстанций, которые в огромном масштабе закупаются в Китае и ряде других стран. Однако в последнее время появились основания для более оптимистического взгляда на эту проблему. Крупные компании делают все больше ставку на отечественных производителей лекарственных субстанций, однако основную долю генериков все еще составляют препараты, произведенные из импортируемых субстанций, в то время как в России изготавливается только лекарственная форма. Вообще, мне кажется, что наше ближайшее будущее – это производство генериков и “брендовых” генериков на основе импортных субстанций. И в этой сфере ВНЦ БАВ занимает сегодня ведущее место, мы можем себя называть “генериковым центром”. К сожалению, в настоящее время утвердилось мнение, что, отдавая предпочтение генерику, пациент рискует получить фальсифицированный препарат. Необходимо бороться с подобными ассоциациями, объясняя и врачам, и провизорам, и пациентам, что' такое воспроизводимое лекарство, с какой тщательностью оно разрабатывается, проходит все необходимые доклинические и клинические испытания и регистрируется оно только в том случае, если удовлетворяет всем действующим требованиям. Необходимо также подчеркивать, что генерики вовсе не наносят вред пациенту. Применение современных генериков в медицинской практике повышает доступность лекарственной терапии, а их производство способствует развитию отечественной фармацевтической промышленности.
— Разработка новых лекарственных средств требует адекватных моделей человеческих заболеваний. Как обстоит дело с моделированием болезней на животных в ВНЦ БАВ сегодня?
Этот вопрос затрагивает еще один аспект выхода на международный рынок. При доклинической оценке отечественных разработок на животных необходимо использовать те модели, которые приняты мировым фармакологическим сообществом. Раньше были нормативные документы, жестко регламентировавшие, какие модели должны быть использованы для проверки препаратов того или иного терапевтического класса. Все эти разработки сохранились как бы в “спящем” состоянии. То есть существуют регламентирующие документы в виде стандартных операционных процедур (так называемых СОПов), есть квалифицированные специалисты (хотя все меньше и меньше), доступны необходимые животные. Однако крайне редки заказы на такое моделирование, поскольку, как уже неоднократно упоминалось, сейчас отчетлив крен в сторону генериков, при оценке которых модели не требуются. Тем не менее ВНЦ БАВ способен обеспечить практически любое моделирование, если будет спрос. Так, недавно, при прохождении через регистрацию нашего нового гепатопротектора, эксперты были поражены, увидев одиннадцать (!) моделей поражения печени на животных, на которых доказывалась терапевтическая эффективность нового препарата. Хорошо разработаны у нас и кардиологические модели, однако и они сегодня не востребованы. Я имею в виду очень информативные модели инфаркта на собаках с катетеризацией вен, принимающих кровь из зоны ишемии. При этом возможно параллельно снимать показатели рН и биохимические данные с пораженных участков сердца в сочетании с оценкой коллатерального кровотока и системной гемодинамики. На крысах для оценки влияния препаратов на зону ишемии и развитие в ней некроза возможно использование дифференциально-индикаторного метода с расчетом процентной доли некроза от зоны ишемии (с помощью окраски живых клеток формазаном, а определения зоны ишемии с помощью синего Эванса). Это единичные примеры, иллюстрирующие наши методические возможности, которые, как указывалось, сегодня не востребованы разработчиками лекарственных средств, но имеются в активе Центра.
— Какие Ваши собственные разработки нашли дорогу в практику медицины? Удалось ли довести что-нибудь до реального массового производства и аптечных продаж?
Развитие концепции целенаправленного фармакологического влияния на обмен металлов в организме, а через эти влияния – модификации активности ферментов нашло свое практическое воплощение в препарате Феназид, который сейчас выпускается заводом в Санкт-Петербурге. Длительная работа над закономерностями возникновения аритмий при ишемии миокарда привела к разработке препарата Кватернидин, представляющего собой четвертичное производное тримекаина. Препарат обладает сверхдлительным антиаритмическим эффектом (до двенадцати часов) при ишемии, что позволяет рассчитывать на его важную роль на догоспитальном этапе лечения инфаркта миокарда. На протяжении всей жизни я занимался проблемами фармакотерапии инфаркта миокарда, активно участвовал в разработке препарата Мексикор (производное пиридина). По профилю терапевтической активности он близок к триметазидину, однако не имеет ничего общего с последним в структуре молекулы. Этот препарат обладает выраженной антиоксидантной активностью, позволяющей уже на ранних стадиях атерогенеза предупредить накопление окисленных форм холестерина в сосудистой стенке и резко ограничить последствия “метаболического взрыва” лейкоцитов, приводящего к дестабилизации атеросклеротической бляшки. Сравнительная оценка эффективности Мексикора и триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения показала, что первый в большей степени, чем триметазидин повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает уровень окислительного стресса. Немаловажным дополнением к такому действию Мексикора является его способность повышать эффективность нитратов и антигипертензивных средств, а также антиаритмический эффект препарата.
— Как могли бы выглядеть доклинические исследования лекарственных средств в идеальном мире, когда есть оборудование, есть средства, есть, наконец, талантливые сотрудники?
Этот вопрос имеет довольно общий характер, поэтому я просто приведу пример из жизни нашего Центра. В прошлом году по заказу государства ГипроНИИМедПром проводил изучение возможности создания на нашей базе современного доклинического центра. В соответствии с разработанным проектом для этого необходимо около двадцати миллионов долларов. Естественно, что такие средства можно выделить только за счет бюджета. Это означает, что необходимо на правительственном уровне принять решение о создании специализированного государственного учреждения, которое занималось бы доклиническими исследованиями фармацевтических препаратов на уровне международных стандартов. Это позволило бы правильно оценивать новые отечественные разработки, создавать фармакологическую и токсикологическую документацию в соответствии со строгими международными требованиями. Только в таком случае, конечно, при условии квалифицированного международного патентования и охраны интеллектуальной собственности, торгового знака, возможен долгожданный выход наших лекарственных разработок на зарубежный рынок. Другими словами, необходимо разработать национальную политику в области создания новых лекарственных препаратов и соблюдения национальных интересов в сфере оборота лекарственных средств. Это и будет приближением к идеальной ситуации.
Беседовал докт. мед. наукВ.А. Виноградов
