Лечение и вторичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений: позиции апиксабана

В обзоре обсуждаются возможности применения перорального антикоагулянта прямого действия апиксабана для лечения и вторичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ), мета-анализов РКИ и исследований реальной клинической практики демонстрируют благоприятный профиль эффективности и безопасности апиксабана для лечения и вторичной профилактики ВТЭО, в т.ч. у пациентов с злокачественными новообразованиями (ЗНО), для которых характерен высокий риск не только тромбоза, но и кровотечения. Для всех пациентов с ВТЭО апиксабан безопаснее стандартной терапии эноксапарином/варфарином, т.к. на фоне его приема риск большого кровотечения ниже на 69%, а у пациентов с активным ЗНО безопасность апиксабана не уступает таковой стандартного лечения. Важным преимуществом апиксабана является отсутствие повышения частоты желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с канцер-ассоциированными тромбозами.

Введение

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), объединяющие тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, являются распространенными заболеваниями с частотой встречаемости в общей популяции 1–2 случая на 1000 человек в год и находятся на третьем месте (после инфаркта миокарда и инсульта) в структуре сердечно-сосудистой смертности [1]. Антикоагулянтная терапия считается основой лечения острого эпизода и вторичной профилактики ВТЭО. Еще 10 лет назад традиционная терапия ВТЭО включала короткий (не менее 5 дней) курс парентеральных антикоагулянтов с последующей длительной терапией антагонистами витамина К (в частности, варфарином) [2–3]. Согласно рекомендациям, прием варфарина следовало начинать с первого дня лечения парентеральными антикоагулянтами и продолжать не менее 3 месяцев.

Появление на фармацевтическом рынке пероральных антикоагулянтов прямого действия (ПОАК), к которым относят ингибитор тромбина дабигатрана этексилат и ингибиторы фактора Ха апиксабан, ривароксабан и эдоксабан, не только пошатнуло позиции варфарина, но и привнесло в клиническую практику новую стратегию лечения острого эпизода ВТЭО – монотерапию пероральными антикоагулянтами (апиксабаном и ривароксабаном) без использования парентеральных антикоагулянтов. Монотерапию начинают с начала лечения или при переходе с парентерального введения антикоагулянтов в первые 48 часов от начала терапии. В первое время используют высокие дозы ПОАК (апиксабан 10 мг 2 раза в сутки первые 7 дней, далее 5 мг 2 раза в сутки; ривароксабан 15 мг 2 раза в сутки первые 3 недели, затем 20 мг 1 раз в сутки). В отличие от апиксабана и ривароксабана, дабигатран и эдоксабан можно назначать только после начального короткого (не менее 5 дней) кур-са парентеральных антикоагулянтов.

В настоящей статье будут рассмотрены позиции одного из ПОАК – апикса-бана – для лечения и вторичной профилактики ВТЭО.

Возможности использования апиксабана для лечения ВТЭО изучены в двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) – AMPLIFY [4] и AMPLIFY-EXT [5]. В AMPLIFY апиксабан применяли для лечения острого эпизода ВТЭО, в AMPLIFY-EXT – для вторичной профилактики. Результаты обоих РКИ опубликованы в 2013 г. Несмотря на то что исследование AMPLIFY-EXT являлось продолжением AMPLIFY, его итоги опубликовали чуть раньше, чем AMPLIFY.

Лечение острого эпизода ВТЭО

В двойное слепое РКИ AMPLIFY включили 5400 пациентов с острым эпизодом ВТЭО из 358 центров 28 стран. Больных рандомизировали в две группы: апиксабана и стандартного лечения (эноксапарин+варфарин). Пациенты первой группы (n=2691) принимали апиксабан 10 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, а также получали инъекции плацебо-эноксапарина и таблетки плацебо-варфарина. Пациенты второй группы (n=2704) получали инъекции эноксапарина (1 мг/кг подкожно каждые 12 часов) не менее 5 дней и варфарин в индивидуально подобранных дозах (начиная с первого дня лечения эноксапарином) в течение 6 месяцев, а также таблетки плацебо-апиксабана.

Стоит отметить, что подавляющее большинство пациентов, принимавших апиксабан, до рандомизации получали парентеральные антикоагулянты в течение 1–2 суток. В группе стандартной терапии медиана продолжительности лечения эноксапарином составила 6,5 дней (интерквартильный размах от 5 до 8 дней). Значения международного нормализованного отношения (МНО) соответствовали терапевтическому диапазону (от 2,0 до 3,0) 61% времени, не достигали целевых значений (МНО<2,0) 23% времени и превышали их (МНО>3,0) 16% времени. В группе апиксабана у 96% больных приверженность лечению составляла ≥80%.

Рецидивы ВТЭО произошли у 59 (2,3%) больных в группе апиксабана и у 71 (2,7%) – в группе стандартной терапии. Относительный риск (ОР) для апиксабана составил 0,84 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,60–1,18; р<0,001 для гипотезы о том, что

Воробьева Н.М., Ткачева О.Н.