Фарматека №2 (255) / 2013
Лекарства и печень
В статье представлены эпидемиология, патогенез, классификация, алгоритм диагностики и методы лечения лекарственных поражений печени (ЛПП). Большое внимание уделено этиологии и патогенезу этих поражений. Обсуждается система диагностического поиска, рассмотрены этапы диагностики и дифференциальной диагностики, разбираются современные подходы к терапии ЛПП, приводятся оптимальные варианты медикаментозного лечения. Подчеркивается, что наиболее перспективным средством лечения ЛПП является препарат Гептрал (адеметионин).
Печень играет основную роль в метаболизме лекарственных средств (ЛС), в связи с этим считается, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения этого органа. Многие исследователи под лекарственными поражениями печени (ЛПП) подразумевают ее повреждения, вызванные прямым или опосредованным воздействием ЛС или их метаболитов [1–4]. Непрерывно возрастающий поток сведений о гепатотоксическом действии (ГТД) многих ЛС свидетельствует о том, что ЛПП в настоящее время являются одной из важнейших проблем гепатологии. Известно более тысячи ЛС, способных вызывать ЛПП.
Эпидемиология ЛПП
По данным американских исследователей, побочные эффекты ЛС выступают в роли причинного фактора желтухи у 2–5 % стационарных больных, обусловливают 40 % гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25 % случаев фульминантной (острой) печеночной недостаточности (ОПН) [5–7]. В России опубликован ряд исследований по ЛПП, вызванным противотуберкулезными препаратами [8, 9] и нестероидными противовоспалительными средствами [8, 10]. В нашей стране острые ЛПП выявляются среди 2,7 % госпитализированных больных. Чаще всего ЛПП связаны с противотуберкулезными, антибактериальными препаратами, анальгетиками, гормональными, цитостатическими, гипотензивными и антиаритмическими средствами [11]. Во фтизиатрии частота медикаментозных поражений печени составляет от 15 до 20 % [9].
В последние годы частота ЛПП существенно увеличилась, что связано с множеством ЛС, отпускаемых в аптечной сети без рецепта, а также с отсутствием достаточной информации об их возможном побочном действии. Доказано, что при одновременном приеме 5 ЛС вероятность развития побочных эффектов составляет около 4 %, 5–10 препаратов – 10 %, 11–16 – 28 %, а 17–20 –54 % [8]. ЛПП является одной из основных причин ОПН в большинстве развитых стран мира. На рис. 1 представлены данные американских исследователей по ЛС, вызвавшим ОПН с дальнейшей трансплантацией печени в период с 1987 по 2006 г.
Патогенез ЛПП
При рассмотрении патогенеза ЛПП выделяют следующие механизмы действия лекарств:
• прямое ГТД на клетки печени;
• непрямое ГТД: токсические эффекты метаболитов ЛС, иммуноаллергические поражения печени.
Прямое гепатотоксическое действие
ЛС, в определенных дозах оказывающие непосредственное повреждающее влияние на печень, называют препаратами с облигатным ГТД. Для прямого ГТД характерны зависимость риска повреждения от дозы и воспроизводимость токсического эффекта [10]. Латентный период между введением препарата и развитием поражения печени относительно короток и имеет известную продолжительность.
Развитие ЛПП при приеме облигатных гепатотоксинов объясняется нарушением процессов их обезвреживания в организме. Это может наблюдаться, в частности, при превышении терапевтической дозы препарата с узким интервалом терапевтического действия, а также при снижении скорости детоксикации или выведения ЛС. К препаратам, обладающим прямым ГТД, относятся, например, изониазид, меркаптоприн, метотрексат, парацетамол, тетрациклин.
Механизмы действия прямых гепатотоксинов включают непосредственное повреждение клеточных структур, денатурацию белков, активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ). Для повреждения печени под влиянием прямых гепатотоксинов характерны гистологические изменения в виде некроза гепатоцитов и/или жировой дистрофии печени.
Прямое ГТД ЛС на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко, что обусловлено ужесточением контроля над побочными эффектами лекарств. В качестве примера можно привести препарат галотан, запрещенный к применению из-за токсического действия на печень.
Непрямое гепатотоксическое действие
ЛС, способные оказывать непрямое повреждающее действие на печень, называют препаратами с факультативным ГТД. Для непрямого ГТД характерно отсутствие зависимости риска повреждения печени от дозы и невозможность его воспроизведения в эксперименте. Непрямое ГТД лекарств можно наблюдать лишь среди небольшой части принимающих их пациентов.
Латентный период между введением препарата и развитием гепатопатии имеет различную непрогнозируемую продолжительность, обычно составляя от нескольких недель до нескольких месяцев.
Развитие ЛПП при приеме факультативных гепатотоксинов объясняется образованием токсичных метаболитов или реакцией гиперчувствительности к препарату. Подобные реакции индивидуальной непереносимости называют идиосинкразией.
Повреждение печени вследствие реакций идиосинкразии (под действием непрямых гепатотоксинов) может развиваться по иммунологическому или метаболическому типу.
Метаболический тип повреждений связан с вмешательством необычных побочных продуктов метаболизма в клеточный обмен. Под их влиянием может наблюдаться, например, алкилирование или ацетилирование клеточных белков, развиваться дефицит синтеза АТФ, происходить связывание рецепторов и сульфгидрильных групп, взаимодействие с нуклеопротеинами (пример: амиодарон, обладающий большим периодом полувы...
