Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и возможности ее коррекции

Обзор посвящен частоте и факторам риска лекарственной гепатотоксичности, в частности поражению печени при проведении химиотерапии онкологическим больным. Указаны факторы риска гепатотоксичности и виды поражения печени при использовании различных групп химиотерапевтических препаратов. Продемонстрирована высокая эффективность использования S-аденозил-L-метионина (адеметионин) в профилактике и лечении лекарственного поражения печени у онкологических больных.
The review is dedicated to frequency and risk factors of drug-induced hepatotoxicity, including liver damage during chemotherapy in cancer patients. Risk factors for hepatotoxicity and types of liver injury against the background of application of different groups of сhemotherapeutic agents are presented. The high efficacy of S-adenosyl-L-methionine (ademetionine) in the prevention and treatment of drug-induced liver damage in cancer patients is demonstrated.

Многочисленные данные о гепатотоксическом действии различных лекарственных средств (ЛС) позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени являются одной из важнейших проблем современной гепатологии. Анализ спонтанных сообщений, полученных Новозеландским центром по мониторингу побочных реакций с 1974 по 1994 г., показал, что 4,2 % всех выявленных побочных реакций составили лекарственные поражения печени (ЛПП) [1]. По данным французских исследователей, частота лекарственной гепатотоксичности (ГТ) в 2002 г. составила 13,9 ± 2,4 (стандартизованная – 8,1 ± 1,5) на 100 тыс. человек, что оказалось в 16 раз выше, чем предполагалось на основании спонтанных сообщений о побочных реакциях. В целом ЛПП составляют около 10 %
от всех побочных явлений, связанных с применением ЛС. Наиболее часто ЛПП вызывают антибактериальные, психотропные, гиполипидемические и нестероидные противовоспалительные
препараты [2]. В США ЛПП являются причиной 2,5–5,0 % случаев остро развившейся желтухи и более 50 % случаев острой печеночной недостаточности [3, 4]. В странах Европы этот показатель составляет 3,0–4,0 % [5].

В печени осуществляются активация и распад большинства противоопухолевых ЛС, токсические метаболиты которых могут в свою очередь оказывать повреждающее действие на этот орган. Частота ГТ при проведении химиотерапии варьируется от 14,3 до 100 % [6–10]. Подобная вариация может быть обусловлена различными механизмами действия цитостатических агентов, а также различиями в
методах и критериях выявления ГТ [11]. С целью унификации в настоящее время используются критерии ГТ Национального института изучения рака США (табл. 1).

Таблица 1. Общие критерии ГТ.

В развитии ГТ важную роль играют активация процессов перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты и повышение активности лизосомальных ферментов. Изменения в антиоксидантной системе приводят к накоплению высокотоксичных продуктов перекисного окисления липидов, нарушающих общий гомеостаз организма. Антиоксиданты – это вещества, которые, вступая в
реакции со свободными радикалами, образуют соединения с малой реакционной способностью, тем самым прерывая цепной процесс. К защитным антиоксидантным факторам относятся ферменты супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза, а также эндогенные антиоксиданты,
такие как витамин Е, аскорбиновая кислота, цистеин, ретинол, каротин, мочевая кислота, билирубин, церулоплазмин, ферритин, флавоноиды и др. Первый ферментативный путь представлен супероксиддисмутазой и каталазой, второй – системой глутатиона. Неферментативная регуляция
свободно-радикального окисления в организме осуществляется и металлопротеинами, среди которых наиболее значим церулоплазмин [12–14]. Изучено участие монооксидаз в метаболизме большей части цитостатических средств: снижение эффективности этой ферментативной системы способствует накоплению токсических продуктов обмена, оказывающих негативное влияние на течение биохимических процессов и функциональное состояние печени [6, 8, 12]. Особую роль в процессах детоксикации играет группа связанных с глутатионом ферментов, катализирующих конъюгирвание тиоловых групп с токсикантами [15, 16].

Ключевым медиатором деструкции клеточных мембран наряду с супероксид-анионом и гидроксильным радикалом является оксид азота. С одной стороны, генерирование молекулы, имеющей неспаренный электрон, является необходимым клеточным гомеостатическим процессом, с другой – эта молекула потенциально токсична, т. к. при взаимодействии с супероксиданионом оксид азота образует перокси

нитрит, который может продуцировать высокореакционные гидроксильные радикалы, способствуя развитию оксидативного стресса [12, 17].

При поражении печени ЛС, метаболизирующимися в ней, возникает эффект “обратной связи”, когда вследствие нарушения функции гепатоцитов в плазме крови повышается концентрация используемого препарата, что усиливает ГТ. Особую опасность это приобретает при использовании цитостатических средств, выделяющихся с желчью [6, 18]. При этом факторы, предрасполагающие к развитию ЛПП, зависят как от фармакологических свойств ЛС, так и от индивидуальных особенностей организма больного (табл. 2).

Таблица 2. Факторы, предрасполагающие к развитию лекарственной ГТ.

ЛПП на фоне проведения химиотерапии безусловно является проявлением лекарственной ГТ и имеет свои особенности. Наряду с перечисленными выше факторами, предрасполагающими к развитию ЛПП, для ГТ на фоне противоопухолевой терапии выявлены и другие факторы риска: полипрагмазия,
табакокурение, алкоголизм, ожирение, метаболический синдром, метастазы в печени, исходное повышение уровня трансаминаз, билирубина любой этиологии [19–22]. Важен своевременный учет факторов риска, ранних и поздних п...

Казюлин А.Н., Вельшер Л.З., Данилевская Н.Н., Маевская Е.А.