Лекарственная гиперчувствительность: молекулярные механизмы и современные подходы к диагностике

Клинические проявления лекарственной гиперчувствительности (ЛГ) могут варьироваться в диапазоне от мягких кожных реакций (например, макулопапулезная экзантема и крапивница) до тяжелых системных реакций, таких как анафилаксия, обусловленная лекарствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS – drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms)/индуцированный лекарствами синдром гиперчувствительности (DIHS), или синдром Стивенса–Джонсона (SJS – Stevens–Johnson syndrome)/токсический эпидермальный некролиз (TEN – toxic epidermal necrolysis). В современных фармакогеномных исследованиях сделаны важные шаги по предотвращению некоторых форм лекарственной ЛГ путем идентификации соответствующих генетических вариантов, особенно тех, которые кодируют ферменты, метаболизирующие лекарственные средства и антигены лейкоцитов человека (HLA – human leucocyte antigens). Кроме того, успехи в области иммунологической генетики позволили выдвинуть новые концепции механизмов развития ЛГ. В результате чего модели презентации лекарств, объясняющих, каким образом небольшие лекарственные антигены могут взаимодействовать с молекулами HLA (human leucocyte antigens) и T-клеточного рецептора (TCR) при ЛГ, значительно дополнились и сегодня включают помимо теории гаптена концепцию «фармакологического взаимодействия», модель измененного пептидного репертуара и модель измененного репертуара TCR. Широкий спектр клинических проявлений ЛГ и участие различных лекарственных средств в ее развитии, а также многообразие патогенетических механизмов делают диагностику и управление ЛГ чрезвычайно сложным. В настоящем обзоре освещены последние достижения в изучении молекулярных механизмов развития ЛГ и кратко рассмотрены современные подходы к ее диагностике.

Введение

Реакции лекарственной гиперчувствительности (ЛГ) являются важной проблемой общественного здоровья из-за их потенциальной опасности вызывать жизнеугрожающую анафилаксию, а также тяжелые кожные нежелательные реакции (SCAR – severe cutaneous adverse reactions). ЛГ может быть вызвана иммунологически опосредованными реакциями (называемыми лекарственными аллергиями), а также прямыми неаллергическими, опосредованными мастоцитами лекарственными реакциями. Иммунологические реакции в соответствии с классификацией по Джеллу и Кумбсу подразделяются на четыре категории: реакции I типа (характеризуются немедленным – через несколько минут после поступления аллергена в организм – началом) опосредованы взаимодействием иммуноглобулинов Е (IgЕ) с рецепторами тучных клеток и базофилов; реакции II типа – цитотоксические, вызваны антитело (обычно IgG)-опосредованным разрушением клеток; реакции III типа (развиваются при накоплении в крови или тканях иммунных комплексов «лекарство-IgG» и активации комплемента) и реакции IV типа, которые характеризуются замедленным началом и опосредованы Т-клетками [1]. По данным Всемирной аллергологической организации (WAO – World Allergy Organization), реакции ЛГ также можно группировать на немедленные и замедленные реакции в зависимости от сроков появления симптомов [2].

Реакции немедленного типа обычно развиваются в течение нескольких минут или часов после воздействия препарата. Диапазон клинических проявлений варьируется от зуда, крапивницы, ангиодистрофии и бронхоспазма до анафилаксии. Реакции I типа требуют наличия специфического для лекарственного препарата IgE, который образует гаптеновый комплекс. Специфический IgE продуцируется при первом воздействии антигена (лекарственного препарата), а затем он связывается с высокоаффинным Fc-рецептором на поверхности базофилов или тучных клеток. При повторном воздействии того же препарата происходит связывание двух или более молекул IgE на поверхности базофилов или тучных клеток с одной поливалентной молекулой антигена, что инициирует серию событий клеточной активации. Эта активация вызывает внеклеточное высвобождение гранул с преформированными воспалительными медиаторами, включая гистамин, лейкотриены, простагландины, гепарин и другие цитокины [3]. IgE-опосредованная иммунологическая лекарственная аллергия представляет собой меньшую по сравнению с неиммунологической часть лекарственной гиперчувствительности [4]. Согласно системе классификации WAO, иммунологическая анафилаксия может быть вызвана IgE-опосредованным или не-IgE-опосредованным механизмами, тогда как неиммунологическая анафилаксия включает непосредственную активацию тучной клетки [2]. Несмотря на различия в основных механизмах, клинические симптомы обоих типов анафилаксии схожи и часто неразличимы.

Реакции замедленного типа состоят в основном из IV типа, которые опосредованы Т-клетками и характеризуются замедленным началом развития (через несколько дней или даже недель после воздействия препарата). Клинические проявления варьируются от мягких макулопапулезных экзантем (MPE – mild maculopapular exanthema), контактного дерматита, хронического аллергического ринита, хронической астмы, нефрита, гепатита и фиксированной лекарственной эритемы (FDE – fixed drug eruptions) до угрожающей жизни SCAR. Развитие SCAR характерно для синдрома DRESS/DISH (drug-induced hypersensitivity syndrome), синдрома Стивенса–Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TENs) и острого генерализованного экзантематического пустулеза (AGEP – acute generalized exanthematous pustulosis) [5].

Если фенотип MPE состоит из самоограниченных диффузных эритематозных макул и папул без системного участия, то синдром DRESS/DISH характеризуется типичными кожными высыпаниями (например, эксфолиативный дерматит и генерализованная макулопапулезная экзантема), лихорадкой, атипичным лимфоцитозом, эозинофилией, лимфаденопатией и системным поражением (например, участием печени и почек). Для синдромов SJS и TEN (SJS/TEN) типично быстрое развитие пузырчатых экзантем, пурпурных пятен и мишенеподобных поражений с вовлечением слизистой оболочки и отслоением кожи: при SJS – до 10% площади кожи, промежуточной или переходной (overlapping) SJS-TEN форме – 10–29% и при TEN – более 30% площади кожи [6, 7]. Между тем AGEP, как правило, представляет собой внезапное высыпание малых нефолликулярных пустул на фоне эритемы с системным участием, включая лихорадку и нейтрофилию [8].

Большинство форм ЛГ включает Т-клеточные иммунные реакции против конкретного лекарственного средства/пептида антигенов, что приводит к различным клиническим фенотипам. Т-клеточный рецептор (TCR – T-cell receptor), CD4+-, и CD8+-Т-клетки участвуют в различных реакциях ЛГ замедленного типа [9]. Молекулярные механизмы и контрольные точки для реакций ЛГ включают активацию Т-клеток и иммунные ответы, цитотоксические белки и секрецию цитокинов/хемокинов, специфические клонотипы TCR, нарушения метаболизма или клиренса лекарственного средства ...

К.А. Айтбаев, И.Т. Муркамилов, В.В. Фомин, А.Д. Алымкулова, М.Т. Талайбеков, Ж.А. Муркамилова