Клиническая Нефрология №2 / 2019

Лекарственная гиперчувствительность: молекулярные механизмы и современные подходы к диагностике

22 июля 2019

1) Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины, Бишкек, Кыргызстан;
2) Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева, Бишкек, Кыргызстан;
3) Кыргызско-Российский Славянский университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина, Бишкек, Кыргызстан;
4) ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва, Россия;
5) Центр семейной медицины № 7, Бишкек, Кыргызстан

Клинические проявления лекарственной гиперчувствительности (ЛГ) могут варьироваться в диапазоне от мягких кожных реакций (например, макулопапулезная экзантема и крапивница) до тяжелых системных реакций, таких как анафилаксия, обусловленная лекарствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS – drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms)/индуцированный лекарствами синдром гиперчувствительности (DIHS), или синдром Стивенса–Джонсона (SJS – Stevens–Johnson syndrome)/токсический эпидермальный некролиз (TEN – toxic epidermal necrolysis). В современных фармакогеномных исследованиях сделаны важные шаги по предотвращению некоторых форм лекарственной ЛГ путем идентификации соответствующих генетических вариантов, особенно тех, которые кодируют ферменты, метаболизирующие лекарственные средства и антигены лейкоцитов человека (HLA – human leucocyte antigens). Кроме того, успехи в области иммунологической генетики позволили выдвинуть новые концепции механизмов развития ЛГ. В результате чего модели презентации лекарств, объясняющих, каким образом небольшие лекарственные антигены могут взаимодействовать с молекулами HLA (human leucocyte antigens) и T-клеточного рецептора (TCR) при ЛГ, значительно дополнились и сегодня включают помимо теории гаптена концепцию «фармакологического взаимодействия», модель измененного пептидного репертуара и модель измененного репертуара TCR. Широкий спектр клинических проявлений ЛГ и участие различных лекарственных средств в ее развитии, а также многообразие патогенетических механизмов делают диагностику и управление ЛГ чрезвычайно сложным. В настоящем обзоре освещены последние достижения в изучении молекулярных механизмов развития ЛГ и кратко рассмотрены современные подходы к ее диагностике.

Введение

Реакции лекарственной гиперчувствительности (ЛГ) являются важной проблемой общественного здоровья из-за их потенциальной опасности вызывать жизнеугрожающую анафилаксию, а также тяжелые кожные нежелательные реакции (SCAR – severe cutaneous adverse reactions). ЛГ может быть вызвана иммунологически опосредованными реакциями (называемыми лекарственными аллергиями), а также прямыми неаллергическими, опосредованными мастоцитами лекарственными реакциями. Иммунологические реакции в соответствии с классификацией по Джеллу и Кумбсу подразделяются на четыре категории: реакции I типа (характеризуются немедленным – через несколько минут после поступления аллергена в организм – началом) опосредованы взаимодействием иммуноглобулинов Е (IgЕ) с рецепторами тучных клеток и базофилов; реакции II типа – цитотоксические, вызваны антитело (обычно IgG)-опосредованным разрушением клеток; реакции III типа (развиваются при накоплении в крови или тканях иммунных комплексов «лекарство-IgG» и активации комплемента) и реакции IV типа, которые характеризуются замедленным началом и опосредованы Т-клетками [1]. По данным Всемирной аллергологической организации (WAO – World Allergy Organization), реакции ЛГ также можно группировать на немедленные и замедленные реакции в зависимости от сроков появления симптомов [2].

Реакции немедленного типа обычно развиваются в течение нескольких минут или часов после воздействия препарата. Диапазон клинических проявлений варьируется от зуда, крапивницы, ангиодистрофии и бронхоспазма до анафилаксии. Реакции I типа требуют наличия специфического для лекарственного препарата IgE, который образует гаптеновый комплекс. Специфический IgE продуцируется при первом воздействии антигена (лекарственного препарата), а затем он связывается с высокоаффинным Fc-рецептором на поверхности базофилов или тучных клеток. При повторном воздействии того же препарата происходит связывание двух или более молекул IgE на поверхности базофилов или тучных клеток с одной поливалентной молекулой антигена, что инициирует серию событий клеточной активации. Эта активация вызывает внеклеточное высвобождение гранул с преформированными воспалительными медиаторами, включая гистамин, лейкотриены, простагландины, гепарин и другие цитокины [3]. IgE-опосредованная иммунологическая лекарственная аллергия представляет собой меньшую по сравнению с неиммунологической часть лекарственной гиперчувствительности [4]. Согласно системе классификации WAO, иммунологическая анафилаксия может быть вызвана IgE-опосредованным или не-IgE-опосредованным механизмами, тогда как неиммунологическая анафилаксия включает непосредственную активацию тучной клетки [2]. Несмотря на различия в основных механизмах, клинические симптомы обоих типов анафилаксии схожи и часто неразличимы.

Реакции замедленного типа состоят в основном из IV типа, которые опосредованы Т-клетками и характеризуются замедленным началом развития (через несколько дней или даже недель после воздействия препарата). Клинические проявления варьируются от мягких макулопапулезных экзантем (MPE – mild maculopapular exanthema), контактного дерматита, хронического аллергического ринита, хронической астмы, нефрита, гепатита и фиксированной лекарственной эритемы (FDE – fixed drug eruptions) до угрожающей жизни SCAR. Развитие SCAR характерно для синдрома DRESS/DISH (drug-induced hypersensitivity syndrome), синдрома Стивенса–Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TENs) и острого генерализованного экзантематического пустулеза (AGEP – acute generalized exanthematous pustulosis) [5].

Если фенотип MPE состоит из самоограниченных диффузных эритематозных макул и папул без системного участия, то синдром DRESS/DISH характеризуется типичными кожными высыпаниями (например, эксфолиативный дерматит и генерализованная макулопапулезная экзантема), лихорадкой, атипичным лимфоцитозом, эозинофилией, лимфаденопатией и системным поражением (например, участием печени и почек). Для синдромов SJS и TEN (SJS/TEN) типично быстрое развитие пузырчатых экзантем, пурпурных пятен и мишенеподобных поражений с вовлечением слизистой оболочки и отслоением кожи: при SJS – до 10% площади кожи, промежуточной или переходной (overlapping) SJS-TEN форме – 10–29% и при TEN – более 30% площади кожи [6, 7]. Между тем AGEP, как правило, представляет собой внезапное высыпание малых нефолликулярных пустул на фоне эритемы с системным участием, включая лихорадку и нейтрофилию [8].

Большинство форм ЛГ включает Т-клеточные иммунные реакции против конкретного лекарственного средства/пептида антигенов, что приводит к различным клиническим фенотипам. Т-клеточный рецептор (TCR – T-cell receptor), CD4+-, и CD8+-Т-клетки участвуют в различных реакциях ЛГ замедленного типа [9]. Молекулярные механизмы и контрольные точки для реакций ЛГ включают активацию Т-клеток и иммунные ответы, цитотоксические белки и секрецию цитокинов/хемокинов, специфические клонотипы TCR, нарушения метаболизма или клиренса лекарственного средства ...

К.А. Айтбаев, И.Т. Муркамилов, В.В. Фомин, А.Д. Алымкулова, М.Т. Талайбеков, Ж.А. Муркамилова
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.