Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы №3 / 2021
Лекарственная устойчивость ВИЧ-1 у пациентов с вирусологической неэффективностью АРТ в России (2013–2021 гг.)
Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия
Цель исследования. Оценка распространенности и структуры лекарственной устойчивости (ЛУ) ВИЧ-1 среди пациентов с вирусологической неэффективностью АРТ в России в период с 2013 по 2021 г.
Материалы и методы. Были использованы образцы плазмы крови от 831 ВИЧ-инфицированного пациента с вирусологической неэффективностью АРТ. Для всех пациентов были получены нуклеотидные последовательности фрагментов гена pol, кодирующих протеазу и часть обратной транскриптазы, для 273 из них дополнительно получены нуклеотидные последовательности фрагмента гена pol, кодирующего интегразу ВИЧ-1. Для субтипирования ВИЧ-1 использовали базу данных Стэнфордского университета HIVdb (v. 9.0) и REGA HIV-1 Subtyping Tool (v. 3.0), для уточнения результатов – HIV Blast международной базы данных института Лос-Аламос, для выявления мутаций резистентности и определения прогностической ЛУ ВИЧ-1 – HIVdb (v. 9.0).
Результаты. Выборка включала преимущественно генетические варианты вируса А6 (728; 87,6%),
CRF 02_AG (21; 2,5%), B (59; 7,1%) и CRF63_02A1 (15; 1,8%). У 82,4% пациентов с неуспехом терапии была обнаружена прогностическая ЛУ хотя бы к одному препарату: чаще – к НИОТ (74,2%) и ННИОТ (67,3%), реже – к ИИ (12,1%) и ИП (9,6%). В большинстве случаев была установлена резистентность одновременно к НИОТ + ННИОТ (45,8–57%). Мультирезистентность к ИП + НИОТ + ННИОТ + ИИ была обнаружена только в 1,1% случаев.
Заключение. Необходимо централизованное проведение теста на ЛУ ВИЧ-1 пациентам с вирусологической неэффективностью АРТ для подбора эффективных схем терапии, а также минимизации возникновения и дальнейшего распространения резистентных вариантов ВИЧ-1 на территории России.
С начала широкомасштабного применения антиретровирусной терапии (АРТ) в России в 2006 г. и до настоящего времени растет число пациентов, принимающих антиретровирусные препараты (АРВП) для лечения, до- и постконтактной профилактики ВИЧ-инфекции и профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку. Так, охват терапией лиц, живущих с ВИЧ, увеличился в 13 раз (с 4,1% в 2006 г. до 54,8% – в 2020 г.) [1].
Увеличение числа ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих АРВП, позволило не только повысить качество и продолжительность их жизни, но и значительно снизить опасность пациента как источника инфекции [2–5], что сократило количество новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией и смертность вследствие СПИДа [6].
Однако АРТ не всегда эффективно подавляет репликацию вируса. Вирусная супрессия у пациентов, принимавших АРВП, в 2011–2018 гг. в России была достигнута в 78% случаев, в 2019 г. – в 76% [7]. Таким образом, не менее 20% ВИЧ-инфицированных пациентов сталкиваются с вирусологической неэффективностью терапии.
Согласно исследованиям [8], в 70–80% случаев причиной вирусологической неэффективности терапии является лекарственная устойчивость (ЛУ) ВИЧ-1, то есть способность вируса реплицироваться в присутствии АРВП.
ЛУ формируется у пациентов с опытом АРТ из-за возникновения мутаций резистентности в результате селективного давления препаратов (приобретенная ЛУ), и у пациентов без опыта терапии в результате передачи им ЛУ вариантов вируса, уже содержащих мутации резистентности (первичная или передаваемая ЛУ).
Анализ ЛУ ВИЧ-1 проводится для клинических и эпидемиологических целей. В первом случае его проводят пациентам для подбора оптимального режима АРТ или корректирования схемы при установлении ее вирусологической неэффективности. Во втором случае анализ проводят уже не на индивидуальном, а на национальном уровне, осуществляя надзор за приобретенной ЛУ у пациентов с неуспехом терапии; ЛУ – у пациентов перед началом АРТ первой линии и у детей младше 18 мес.; в ряде случаев – за передаваемой ЛУ у недавно инфицированных пациентов без опыта терапии [9–11].
В развитых странах тест на ЛУ ВИЧ-1 проводят всем пациентам с вирусологическим неуспехом терапии (ВН > 1000 копий/мл) и перед назначением АРТ первой линии, а также рекомендуют его проведение для пациентов с ВН > 50 копий/мл. Кроме того, тест проводится для надзора за ЛУ-вариантами вируса среди ранее описанных когорт пациентов [8]. Согласно результатам тестирования, в последние годы в развитых странах наблюдается тенденция к увеличению передаваемой ЛУ и снижению приобретенной, что связано с повышением эффективности АРВП, бóльшим количеством доступных схем АРТ, минимизацией ННИОТ-содержащих схем с низким генетическим барьером к развитию резистентности, а также со снижением нежелательных явлений при приеме препаратов, что позволяет повысить приверженность пациентов лечению [12–13].
В России исследования на ЛУ ВИЧ-1 в текущей клинической практике проводятся редко, несмотря на то что число случаев вирусологической неэффективности терапии не снижается. Согласно стандарту первичной медико-санитарной помощи, тест на ЛУ может проводиться для 10% пациентов во время лечения ежегодно. В действительности, согласно анализу закупок тест-систем для проведения исследования на ЛУ ВИЧ-1 в России за 2018–2019 гг., тесты проводили лишь в 5 регионах из 20 исследуемых, и охват тестированием составил 1,3% от числа всех пациентов, принимающих АРТ [14].
Таким образом, в большинстве случаев смена схемы у пациентов, столкнувшихся с вирусологическим неуспехом АРТ, происходит эмпирическим путем. Это связано с трудоемкостью и высокой стоимостью теста на ЛУ ВИЧ-1. Однако отсутствие информации о профиле ЛУ ВИЧ-1 у пациентов с вирусологическим неуспехом терапии, вероятно, повлечет дополнительные расходы на последующие схемы АРТ, которые могут оказаться более значительными, чем стоимость проведения теста на ЛУ. Изменение схем терапии без знания профиля ЛУ может привести к развитию перекрестной резистентности, что еще больше ограничит выбор эффективных АРВП. А на фоне применения неэффективной АРТ, включающей препараты, к которым вирус имеет резистентность, кроме низкого клинического эффекта формируются множественно устойчивые варианты вируса, что также существенно ограничит выбор эффективных схем в будущем.
Помимо недостаточного охвата пациентов тестированием на ЛУ ВИЧ-1 существует также проблема закупок и поставок АРВП в России, что является причиной изменения даже эффективных схем терапии и также предпосылкой к повышению приобретенной ЛУ.
Хотя в России охват тестированием на ЛУ ВИЧ крайне низок, в ряде регионов осуществляется исследование приобретенной ЛУ. Следует отметить работы, проведенные в 23 регионах России (160 пациентов) [15], Сибирском федеральном округе (470 пациентов) [16], в Иркутской (258 пациентов) [17] и Архангельской (76 пациентов) областях [18]. В большинстве остальных работ выборки пациентов не превышали 50 чел. Таким образом, исследования проводились неравномер...
