Лекарственно-индуцированные гиперурикемия/подагра. Часть 1: распространенность, патофизиология, факторы риска, клиническая картина

Медвестник Библиотека врача Справочник ЛС База знаний

Терапия №6 / 2021

1) ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, г. Москва;
2) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Аннотация. Нередко этиологической причиной гиперурикемии (ГУ) и подагры является прием лекарств, наиболее часто диуретиков, противотуберкулезных средств, салицилатов, иммунодепрессантов противоопухолевых препаратов и др. В таком случае речь идет о лекарственно-индуцированных ГУ/подагре, которые представляют собой актуальную проблему в клинической практике. В статье рассмотрены группы препаратов, способных индуцировать эту патологию, механизмы повышения уровня мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови на фоне приема лекарств, факторы риска, клинические проявления лекарственно-индуцированных ГУ/подагры. Учитывая, что эта форма заболевания, как и ГУ/подагра, вызванные другими причинами, долгое время может протекать бессимптомно, лицам с факторами риска развития ГУ/подагры рекомендуется периодически определять уровень МК в сыворотке крови. Основными целями лечения исследуемой патологии служат снижение уровня МК (<360 и <300 мкмоль/л у больных с тяжелой тофусной подагрой, но не ниже180 мкмоль/л), достижение регресса симптоматики, в том числе купирование острого или хронического артрита, дальнейшая профилактика приступов артрита, а также предупреждение образования и растворение имеющихся кристаллов моноурата натрия. Бессимптомная лекарственно-индуцированная ГУ, как правило, не требует медикаментозной коррекции. Решение о прекращении приема препарата-индуктора должно приниматься после тщательной оценки соотношения «польза–риск».

Гиперурикемия (ГУ) – это клиническое состояние, характеризующееся повышением уровня мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови >420 мкмоль/л, при котором у части пациентов происходит образование кристаллов моноурата натрия (МУН) [1]. Подагра – системное тофусное заболевание, которое сопровождается отложением кристаллов МУН в различных тканях и развитием воспаления у лиц с ГУ, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1, 2]. ГУ и подагра часто наблюдаются у пациентов, страдающих избыточной массой тела и ожирением, артериальной гипертензией (АГ), злоупотребляющих алкоголем или потребляющих большое количество животного белка [1]. Повышение мочевой кислоты (≥360 мкмоль/л у женщин, ≥420 мкмоль/л у мужчин) у пациентов с АГ выступает важным фактором сердечно-сосудистого риска и смертности, поэтому всем больным с АГ для выявления ГУ рекомендуется исследование уровня МК в сыворотке крови [3].

Распространенность ГУ в России – около 16,8%, (25,3% у мужчин и 11,3% у женщин, р <0,0001), при этом ее частота увеличивается с возрастом, не зависит от образования, достоверно ассоциируется с местом жительства (различна в разных регионах России), повышенным артериальным давлением (АД), ожирением и абдоминальным ожирением, потреблением алкоголя и приемом диуретиков [4]. В мире финансовые затраты на коррекцию ГУ оцениваются в 7,7 млрд долл. [5–13]. Заболеваемость подагрой в различных популяциях составляет от 5–70 случаев на 1000 пациентов мужского пола и 1–10 случаев на 1000 пациентов женского пола [5–13]. В Европе распространенность этого заболевания составляет 0,9–2,5%, в США – около 3,9% [5–13].

Нередко этиология ГУ и подагры связана с прием лекарственных средств, наиболее часто – диуретиков. В таком случае ГУ/подагра рассматриваются как лекарственно-индуцированные [14]. Они представляют собой все более распространенную проблему в клинической практике. В данном обзоре проанализированы, систематизированы и кратко описаны сведения о лекарственных средствах, прием которых ассоциирован с риском развития лекарственно-индуцированных ГУ/подагры. Целью обзора является повышение осведомленности специалистов практического здравоохранения об этих формах ГУ/подагры для повышения безопасности фармакотерапии.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Распространенность лекарственно-индуцированной ГУ варьирует в зависимости от препарата-индуктора. Так, частота развития ГУ у пациентов, получающих комбинированную антитуберкулезную терапию изониазидом, рифампицином и пиразинамидом или монотерапию пиразинамидом, достигала 43,4–86,3% [15–16]. По данным McAdams DeMarco M.A. et al. [17], в течение 9 лет заболеваемость подагрой среди пациентов, применявших диуретики, составила 5,5% (5,0% среди тех, кто лечился тиазидными диуретиками и 7,0% – петлевыми). После коррекции факторов, которые потенциально могут искажать результаты, авторы сделали вывод, что использование тиазидных и петлевых диуретиков было статистически значимо ассоциировано с развитием подагры (соотношение рисков 1,4 и 2,3 соответственно). По сравнению с уровнями МК в сыворотке крови у лиц, не принимающих диуретики, ее концентрация у пациентов с ГУ и подагрой повысилась в среднем на 0,65 мг/ дл на фоне приема тиазидных диуретиков и на 0,96 мг/дл – петлевых [17]. Отметим, что среди всех диуретиков в этом плане выгодно выделяется индапамид, для которого частота развития лекарственно-индуцированной подагры минимальна и составляет <1% [18]. Информация о частоте развития лекарственно-индуцированных ГУ/подагры на фоне применения различных препаратов систематизирована в таблицах 1–3.

138-1.jpg (233 KB)

139-1.jpg (242 KB)

140-1.jpg (258 KB)

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

Выделяют несколько механизмов повышения уровня МК в сыворотке крови на фоне приема лекарственных средств, но к основным относятся [14, 19]:

усиление реабсорбции МК;
уменьшения секреции МК;
увеличение выработки МК.

Ключевую роль в регуляции уровня МК в сыворотке крови за счет регуляции реабсорбции играют органические ионные транспортеры, такие как транспортер уратов URAT-1, семейство транспортеров органических анионов (OAT), которые экспрессируются на базолатеральной мембране эпителиальных клеток проксимальных канальцев почек [14]. Например, пиразинкарбоновая кислота (пиразиноат), являющаяся активным метаболитом пиразинамида, увеличивает уровень МК в сыворотке крови за счет воздействия на URAT1 и OAT10 и вследствие этого потенцирует реабсорбцию уратов [30–31]. Другой противотуберкулезный препарат, этамбутол, может способствовать повышению уровня МК через снижение ее фракционной экскреции [32]. В качестве примера лекарства, усиливающего продукцию МК, можно назвать этанол, который из-за быстрого и активного метаболизма аденозинтрифосфата в печени очень часто приводит к ГУ [14].

Цитостатические препараты, применяемые преимущественно для лечения злокачественных новообразований, вызывают массивную гибель клеток и на фоне активного белка увеличивают концентрацию МК в сыворотке крови [14].

Другие возможные патофизиологические механизмы развития лекарственно-индуцированных ГУ/подагры на фоне применения различных групп лекарственных средств отражены в таблицах 1–3.