Лекарственно-индуцированные поражения желудочно-кишечного тракта. Часть 2. –источники угрозы и методы профилактики

В предлагаемом обзоре освещены отдельные группы лекарственных средств, прием которых может быть ассоциирован с лекарственным поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): ингибиторы протонной помпы, антикоагулянты и нестероидные противовоспалительные средства, включая ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. Рассмотрена возможность профилактики лекарственного поражения ЖКТ с помощью универсального гастроэнтеропротектора ребамипида, который проявляет защитное действие на протяжении всего ЖКТ, обладает, помимо фармакодинамических особенностей, рядом важных фармакокинетических достоинств и характеризуется относительно низким риском развития межлекарственных взаимодействий. Приведены результаты многочисленных, хорошо контролируемых клинических исследований, подтвердивших эффективность и безопасность ребамипида у разных групп пациентов. Информирование специалистов практического здравоохранения о возможных рисках и осложнениях фармакотерапии со стороны органов пищеварения будет способствовать повышению безопасности пациентов и эффективности проводимого лечения.

Применение многих лекарственных средств (ЛС) ассоциировано с поражением различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом подобные осложнения характеризуются отсутствием специфической симптоматики, которая может клинически манифестировать спустя некоторое время. Все это может значительно затруднять постановку диагноза и определение причинно-следственной связи между нежелательной реакцией (НР) и приемом ЛС [1–3]. Информирование специалистов практического здравоохранения о возможных рисках и осложнениях фармакотерапии со стороны органов пищеварения будет способствовать повышению безопасности пациентов и эффективности проводимого лечения.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

Несмотря на то что ЛС этого класса являются основными в лечении и профилактике заболеваний ЖКТ, их прием может быть ассоциирован с риском развития гастроинтестинальных поражений. Во многих исследованиях была показана связь между приемом ингибиторов протонной помпы (ИПП) и развитием инфекционных осложнений, вызванных Clostridium difficile [4]. Так, Kwok C.S. et al. [4], проведя анализ 39 исследований, выявили значительное повышение риска развития клостридиальной инфекции у пациентов, принимающих ИПП (отношение шансов (ОШ) 1,74; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,47–2,85; p <0,001), по сравнению с лицами, не получающими эти препараты [5]. В других исследованиях риск варьировал в диапазоне ОШ 1,2 (95% ДИ 1,03–1,5) – 5,0 (95% ДИ 1,3–19,4) [6].

В основе патогенеза развития инфекционных осложнений на фоне приема ИПП, по всей видимости, лежит увеличение количества жизнеспособных клостридиальных спор и вегетативных форм, которые достигают и колонизируют кишечник вследствие снижения секреции соляной кислоты в желудке, а также изменения микробиоты кишечника [4, 7–13]. Например, в исследовании Hojo M. et al. [14] изучалось влияние приема ИПП в течение 4 и 8 нед на состав микробиоты кишечника в образцах кала. Было установлено, что общее количество бактериальных клеток до начала приема, через 4 и 8 нед терапии ИПП составило 10,6±0,6 log10 клеток/г кала, 10,5±0,5 и 10,5 ± 0,4 соответственно. Таким образом, авторами не было выявлено значительных изменений в общем количестве бактерий на фоне лечения ИПП, но были обнаружены статистически значимые (р=0,011 через 4 нед приема ИПП, р=0,002 через 8 нед) качественные изменения микробиоты (дисбиоз), в частности изменения содержания лактобактерий (Lactobacillus, L). Так, было отмечено увеличение количества L. gasseri (р=0,031 через 4 нед приема ИПП, р=0,002 через 8 нед), L. fermentum (р=0,002 через 4 и 8 нед), L. reuteri (р=0,001 через 4 и 8 нед), L. ruminis (р=0,022 через 4 нед, р=0,011через 8 нед) и L. brevis (р=0,025 через 4 нед). Количество факультативных анаэробов рода Streptococcus также значительно возрастало как через 4, так и 8 нед от начала терапии (р=0,005 и p <0,0001 соответственно). Также статистически значимо (р=0,003) через 8 нед терапии ИПП увеличивалось количество микробов семейства Enterobacteriaceae и Staphylococcus (р=0,002) [14].

Подобный микробиологический пейзаж у пациентов, принимающих ИПП, можно объяснить транслокацией бактерий из ротовой полости, глотки, носа и кожи в ЖКТ, что было показано, в частности, в работе Jackson M.A. et al. [15]. В экспериментальной работе Schubert A.M. et al. [16], выполненной на животных (мышах), было показано, что избыточное количество микроорганизмов семейства Streptococcus выступает фактором риска развития C. difficile-ассоциированной инфекции [16]. Таким образом, наблюдаемые в исследовании Hojo M. et al. изменения микробиоты действительно могут быть предпосылкой к развитию C. difficile-ассоциированной инфекции, вызванной применением ИПП. При этом ЖКТ сам становится потенциальным резервуаром для транслокации инфекции в другие органы и ткани, например в легкие, что повышает угрозу развития пневмоний, которые также могут быть ассоциированы с применением ИПП [17].

Другие НР, ассоциированные с длительным приемом ИПП, – новообразования и рак желудка. В большом исследовании типа «случай–контроль» Jalwing M. et al. [18] было установлено, что вероятность развития полипов желудка в 2 раза выше при приеме ИПП в течение 1–5 лет (ОШ 2,2; 95% ДИ 1,3–3,8) и в 4 раза – при приеме дольше 5 лет (ОШ 3,8; 95% ДИ 2,2–6,7). В то же время использование ИПП сроком менее 1 года не приводило к повышению риска (ОШ 1,0; 95% ДИ 0,5–1,8) [18].

В метаанализе 11 обсервационных исследований было показано увеличение риска развития рака желудка на фоне препаратов, снижающих секрецию соляной кислоты в целом и ИПП в частности (скорректированное ОШ=1,39; 95% ДИ 1,19–1,64). Однако следует отметить, что авторами не уточняется, учитывалось ли при этом наличие инфекции H. pylori, которая сама по себе служит мощным фактором риска возникновения онкологических заболеваний ЖКТ [19]. Другими типами новообразований, которые потенциально могут возникать на фоне ИПП, являются рак толстого кишечника и аденокарцинома пищевода [20, 21]. К примеру, когортное исследование типа «случай–контроль», выполненное Yang Y.-X. et al. [20], показало, что у пациентов 50 лет и старше, которые принимали ИПП на протяжении 5 и более лет, скорректированный относительный риск колоректального рака составил 1,1 (95% ДИ 0,7–1,9; р=0,7). Среди пациентов, получавших ИПП в высоких дозах (>1,5 установленных суточных доз/сут), с возрастанием длительности применения этих средств наблюдался статистически недостоверный тренд на увеличение риска колоректального рака (р=0,2) [20]. Потенциальным механизмом развития злокачественных новообразований ЖКТ на фоне пр...

0,0001>0,001),>

А.П. Переверзев, О.Д. Остроумова