STROKE №1 / 2017
Лектиновый путь активации комплемента и его взаимодействия с системой свертывания крови и кининовой системой при церебральной ишемии
Department of Neuroscience, IRCCS – Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan, Italy.
Инсульт ассоциирован с сосудистыми событиями, которые развиваются после первоначального повреждения и включают активацию нескольких каскадов реакций в крови – коагуляционный каскад, каскад системы контакт/кинин и каскад комплемента. Существует много доказательств об участии системы комплемента в качестве координатора этих каскадных реакций при церебральной ишемии [1–4]. Полная активация каскада комплемента приводит к лизису клетки, однако активированные компоненты комплемента в рамках каскада (до развития окончательного события) играют активную роль в воспалительных процессах, что свидетельствует об их тесной взаимосвязи с другими системами организма. Система комплемента является физиологическим компонентом врожденного иммунитета, активирующаяся на распознавание сигналов опасности, т.н. молекулярных структур, ассоциированных с повреждениями, в дополнение к патоген-ассоциированным молекулярным паттернам [5–7]. К патоген-ассоциированным молекулярным структурам относятся гликопротеины и белки внеклеточного матрикса, внутриклеточные белки, фрагменты ДНК или РНК и белки теплового шока, которые образуются при изменении гомеостаза ткани при патологическом состоянии. Разные сигналы приводят к стимуляции различных путей активации комплемента. Выделяют классический путь (активируется на связывание антител, С-реактивного белка, апоптотических клеток и нуклеиновых кислот), лектиновый путь (ЛП, активируется на распознавание углеводных агентов), альтернативный путь (постоянно активный и работающий как контур усиления системы комплемента) и внешний путь, активируемый тканевым фактором и тромбином. Все эти пути приводят к образованию расщепленных активных фрагментов клетки в результате каскадных протеолитических реакций [6, 8].
ЛП, по всей видимости, играет жизненно важную роль при церебральной ишемии [6]. Активация этого пути зависит от инициирующих молекул, таких как маннозо-связывающий лектин (MBL), фиколин-1, -2 и -3 и коллектин-11, которые могут распознавать и связывать углеводы, появляющиеся на поверхности измененных или поврежденных клеток, в т.ч. эндотелиальных клеток [6]. В норме они циркулируют в комплексе с MBL-ассоциированными сериновыми протеазами (MASP). Для связывания с их лигандами комплексы активируются, способствуя нисходящей активации системы комплемента [9]. Активные комплексы ЛП могут также расщеплять факторы свертывающей системы крови и, таким образом, непосредственно способствовать развитию тромбоза [1, 4, 10].
В настоящей работе мы обсуждаем последние данные об участии ЛП в патогенезе инсульта и его взаимодействиях с системой свертывания крови и кининовой системой при ишемии головного мозга.
Лектиновый путь и его активаторы при церебральной ишемии
Согласно результатам ранее проведенных исследований, MBL является первой идентифицированной и одной из наиболее изученных распознающих молекул, активирующих ЛП [11] и участвующих в развитии ишемического/реперфузионного повреждения сердца [12], почек [13, 14] и кишечника [15]. MBL и ЛП также участвуют в ишемическом повреждении вещества головного мозга, что подтверждено клиническими данными [16–19] и результатами исследований на экспериментальных моделях [16, 20, 21]. MBL синтезируется преимущественно в печени, его содержание в крови генетически детерминировано. Среди людей генетические варианты вызывают дефицит MBL у ≈20% общей популяции [19, 22–24]. Интересно, что у пациентов с инсультом и дефицитом MBL размер очага инфаркта мозга меньше, а исходы более благоприятные [16, 18] (см. таблицу), что свидетельствует в пользу гипотезы о патогенной роли MBL при инсульте.
В экспериментальных исследованиях изучали роль MBL при церебральной ишемии. В соответствии с клиническими данными, у мышей с нокаутом MBL (двойной нокаут 2 изоформ MBL у мышей: MBL-A и MBL-С), размер зоны ишемического повреждения головного мозга был меньше [16]. Кроме того, фармакологический таргетинг MBL посредством внутривенного введения анти-MBL-антитела или Polyman2, маннозилированной молекулы, действующей в качестве ингибитора MBL [21, 29], приводит к улучшению неврологического дефицита и уменьшению размера зоны ишемического повреждения вещества головного мозга у крыс и мышей соответственно. Важно отметить, что эффект вмешательства сохранялся при условии начала его проведения в течение первых 18–24 ч после развития повреждения, что свидетельствует о наличии широкого терапевтического окна [21].
В иммуногистохимических исследованиях показали, что MBL-А и MBL-C селективно осаждаются на ишемизированном эндотелии в течение периода от 30 мин до 48 ч после развития ишемического повреждения. Это является ключевым патогенетическим событием, последствия которого в достаточной степени не изучены [...
