Медикаментозное лечение пациентов с акромегалией, частично резистентных к терапии аналогами соматостатина

Статья акцентирует внимание на проблеме лечения пациентов с активной формой акромегалии, частично резистентных к терапии аналогами соматостатина (АС). Приведен обзор клинических исследований, касающихся медикаментозного лечения акромегалии с использованием препаратов октреотида и ланреотида, обсуждены аспекты эффективности данных аналогов. Анализируется эффективность увеличения доз АС и комбинированного лечения агонистами дофамина и АС при лечении пациентов указанной группы. Предложены дифференцированные варианты лечебной тактики в отсутствие контроля заболевания на фоне монотерапии АС.

Введение

Акромегалия представляет собой сравнительно редкое тяжелое инвалидизирующее заболевание, развивающееся в результате возникновения опухоли (аденомы) гипофиза, и сопровождается гиперпродукцией гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), которые являются биохимическими маркерами заболевания и формируют характерный фенотип заболевания, способствуя развитию типичных осложнений и вторичных проявлений [1]. Современные подходы к терапии акромегалии нацелены на уменьшение симптомов, снижение уровня биохимических маркеров заболевания в сыворотке крови, уменьшение размера опухоли и активности коморбидного фона, сохранение питуитарной функции, минимизацию побочных эффектов и уровня смертности [2]. В настоящее время имеется определенный спектр методов лечения, включающий хирургическое, медикаментозное (депо-формы синтетических аналогов человеческого соматостатина и антагонисты соматостатиновых рецепторов), лучевое и/или комбинированное [3].

Несмотря на то что акромегалия известна с глубокой древности, основная эволюция в лечении заболевания приходится на вторую половину ХХ столетия и продолжается в настоящее время. Первые систематические исследования эпидемиологии и клинических особенностей течения акромегалии относятся к первой половине ХХ в. [4]. При подведении итогов почти 100-летних наблюдений можно сказать, что в течение одного столетия постепенно меняются представления о патоморфозе акромегалии, диагностических и лечебных подходах.

Выбор лечебной стратегии

Главным показателем эффективности лечения акромегалии является уровень заболеваемости вторичными заболеваниями, ассоциированными с гиперпродукцией ГР и ИФР-1, и смертности в рассматриваемой популяции [5]. Уровень смертности был оценен в отношении применения радиотерапии и хирургического лечения [6]. Долговременное (в ряде случаев пожизненное) медикаментозное лечение требуется 75 % пациентов из всей популяции, поскольку после хирургического лечения полная клиническая и биохимическая ремиссия достигается лишь у 25 % больных [7]. Интересен тот факт, что до сих пор нет опубликованных данных в отношении оценки взаимосвязи долговременной медикаментозной терапии и уровня смертности в популяции пациентов с акромегалией. Логично предположить, что снижение уровня смертности может быть достигнуто посредством применения любой терапии, способной эффективно нормализовать уровни ГР и ИФР-1 в сыворотке крови больных [8]. Гормональное медикаментозное лечение представляет собой основу долговременной терапии, поскольку его эффективность в отношении снижения уровня биохимических маркеров заболевания в сыворотке крови пациентов доказана во многих исследованиях. Препаратом первого выбора являются депо-формы синтетических аналогов соматостатина (АС; октреотид и ланреотид), имеющие сродство к соматостатиновым рецепторам на поверхности клеток аденомы 2-го и 5-го подтипов. В целом депо-формы АС обладают сходной эффективностью в отношении контроля клинических и биохимических маркеров заболевания [9] и позволяют достигать полной ремиссии приблизительно среди 50 % пациентов [10].

Парадигма лечения акромегалии представляет собой последовательность выбора лечебной стратегии, в которой просматриваются как однозначные, так и недостаточно уточненные этапы (рис. 1) [11]. Наиболее неясным с клинической точки зрения является определение “неконтролируемых” по результатам медикаментозного лечения пациентов. Одной из форм “неконтролируемости” заболевания является понятие частичной резистентности к терапии АС. Фактор полной “неконтролируемости” заболевания в отношении октреотида или ланреотида устанавливается сравнительно просто: если после 4–6 регулярных инъекций максимальных зарегистрированных дозировок препаратов с интервалом 1 раз в 28 дней уровни ГР и ИФР-1 существенно не отличаются от долечебных значений или превышают их, значит, речь идет о первичной нечувствительности к данному виду терапии. Если же в результате указанного лечения происходит значимое снижение уровней ГР и ИФР-1, но значения маркеров не достигают пределов нормы, имеет место клиническая ситуация, которую обозначают как частичную резистентность к терапии АС.

Частичная резистентность к терапии АС представляет собой серьезную проблему, в которой можно выделить клиническую и организационную составляющие. Если рассматривать ее клинический аспект, то следует особо выделить возможность существования первичной частичной резистентности к терапии АС. Он отражает своеобразие морфологического строения опухоли и сравнительно низкий уровень экспрессии рецепторов 2-го и 5-го подтипов, а также риск формирования вторичной частичной резистентности по мере увеличения “стажа” заболевания и продолжительности терапии АС за счет снижения чувствительности рецепторов к лекарственны...

Анциферов М.Б., Пронин В.С., Алексеева Т.М.