Механизмы повреждения почки

В обзоре представлены результаты исследований последних лет, посвященные механизмам повреждения почки. Подробно освещены роль иммунной системы в инициации, развитии и исходе повреждения эпителия почечных канальцев; молекулярно-генетические и метаболические изменения, определяющие степень и последствия почечной травмы. Описаны механизмы восстановления почечной паренхимы и развития фиброза после прекращения воздействия повреждающих факторов.

Острое почечное повреждение (ОПП) представляет собой сложный патофизиологический процесс с развитием окислительного стресса, воспалительной реакцией и повреждением клеток канальцев. Проявления повреждения клеток обычно достигают пика через 2–3 дня после воздействия травмирующего агента, при этом клетки теряют целостность цитоскелета и полярность, что приводит к изменению локализации мембранных белков, снижению контроля ионного потока и нарушению межклеточных связей [1].

Механизм гибели клеток канальцев определяется типом повреждения, его интенсивностью, дозой, продолжительностью и сопутствующими условиями. Каждый механизм имеет четкие морфологические характеристики и биохимические особенности. Наиболее изученные варианты гибели клеток почек, ассоциированные с ОПП: апоптоз, множественные формы «регулируемого» некроза (также называемые некроптозом) и аутофагия [2]. Аутофагия – внутриклеточный путь деградации, ответственный за поддержание клеточного гомеостаза. Это индуцибельный регулируемый процесс, который определяет выживание клеток или их смерть при заболеваниях почек. На ранних стадиях апоптоза и аутофагии целостность и морфология клеточных мембран в основном сохраняются, при некрозе же происходит разрушение клеток. Некротизированные клетки высвобождают внутриклеточное содержимое, включая органеллы, проиммуногенные компоненты, такие как Ca2+, АТФ, ДНК, РНК, амфотерин и цитокины. Эти факторы повреждения в совокупности упоминаются как молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMP), и играют существенную роль в повреждении почки [3].

Поскольку почка фильтрует плазму с высокой скоростью (~150 мл/мин), канальцевый эпителий подвергается воздействию циркулирующих DAMP и патогенассоциированных молекулярных паттернов (PAMP). Контакт DAMP и PAMP с клетками канальцев приводит к активации иммунного ответа. Воспалительные цитокины вместе с некоторыми DAMP (гистоны, амфотерин, ДНК и РНК, белки теплового шока, белки S100, ферменты из поврежденных лизосом) или PAMP распознаются связанными с плазматической мембраной Toll-подобными рецепторами (TLR) и служат в качестве первичного сигнала [4]. TLR2 и -4 активируются в почечных эпителиальных клетках при ишемии и инициируют приток различных иммунных клеток, таких как полиморфно-ядерные лейкоциты, лимфоциты, дендритные клетки и макрофаги, в поврежденный интерстиций (провоспалительная фаза). Этот этап также активирует ядерный транскрипционный фактор NF-κB, индуцирующий экспрессию преформ провоспалительных факторов, таких как проинтерлейкин (IL) 8 и про-IL-1β. Идентифицировано несколько индукторов вторичных сигналов для активации воспалительных реакций, таких как реактивные формы кислорода (ROS) из поврежденных органелл (митохондрий), ионы K+ и поврежденные лизосомы. Вторичный сигнал приводит к образованию внутриклеточного многобелкового комплекса. Комплекс включает три основных компонента: сенсор, адаптер и провоспалительную каспазу. Белки сенсора состоят из внутриклеточного NOD-подобного рецептора, также известного как NLRP (наиболее изучен NLRP3). Активация NLRP3 происходит в иммунных клетках, в меньшей степени – в клетках канальцев и подоцитах. Воспаление становится причиной избыточной экспрессии и олигомеризации NLRP3, рекрутирования адаптера – цитозольного белка ASC и фермента прокаспазы-1. Это приводит к активации каспазы-1, а также к секреции цитокинов, включая IL-1β, -18 и -33 [5, 6].

Предполагается, что клетки проксимальных канальцев могут распознавать PAMP и секретировать в просвет цитокины, которые в свою очередь воздействуют на эпителий канальцев дистальных отделов нефрона. Установлено, что высокие концентрации цитокинов связаны с медленным восстановлением почек после повреждения и смертностью среди пациентов с ОПП. Важно отметить, что у мышей с предшествовавшими эпизодами ОПП или предварительной обработкой липополисахаридом продемонстрирована возможность репрограммирования эпителия канальцев, что приводило к состоянию гиперчувствительности к воспалительным стимулам (PAMP или DAMP). Это показывает, что, подобно иммунным клеткам, эпителий канальцев может формировать иммунологическую память [7, 8].

Индукция воспаления при ОПП связана с перепрограммированием метаболизма эпителия канальцев – сдвигом метаболизма к аэробному гликолизу, снижением уровня АТФ и повреждением митохондрий в клетках почек. В данных обстоятельствах активируется метаболический путь Варбурга, преимущество которого над окислительным фосфорилированием заключается в том, что, несмотря на меньшую энергетическую эффективность, аэробный гликолиз может обеспечить достаточную энергию для выживания клеток и сохранения их компонентов, таких как жирные кислоты, аминокислоты и нуклеотиды, необходимых для выполнения клеточных функций, в том числе митоза [9]. В модели индуцированного липополисахаридом сепсиса гены окислительного фосфорилирования избирательно подавлялись в острой фазе вызванного воспалением ОПП, в случае восстановления ренальной функции восстанавливалась и функция гено...

А.И. Тарасенко, А.В. Алексеев, С.Ю. Максимова