Мембранозный гломерулонефрит: современный взгляд на проблему и возможности терапии

В обзоре представлены основные механизмы развития и лечения мембранозного гломерулонефрита (мГЛН) с акцентом на первичную (идиопатическую) форму. Показана ведущая роль антител анти-PLA2R в развитии первичного мГЛН. Рассмотрены некоторые генетические аспекты возникновения первичного мГЛН. Изложены факторы развития и патогенетические механизмы вторичного мГЛН. Рассмотрены основные положения лечения первичной формы мембранозного ГЛН.

Введение

Мембранозный гломерулонефрит (мГЛН) представляет собой вариант гломерулопатии, при которой отмечаются изменения подоцитов и структурная перестройка гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) в результате депозиции иммунных комплексов [1, 2]. Различают первичный (идиопатический) и вторичный варианты мГЛН [1]. По данным Научного общества нефрологов России (НОНР), первичный мГЛН чаще развивается у взрослых, вторичная – у детей [1]. Эволюция в понимании проблемы идиопатического мГЛН подробно изложена в серии публикации И.Н. Бобковой и соавт. [3, 4]. Чаще всего болезнь начинается в возрасте 30–50 лет, среди взрослой популяции большинство пациентов мГЛН составляют мужчины [1, 3]. Заболевание возникает во всех этнических группах [1]. Мембранозный ГЛН служит наиболее частой причиной нефротического синдрома (НС) у взрослых [1]. В наши дни актуальность мГЛН продиктована тем, что она как вариант иммунопосредованной гломерулопатии рецидивирует в почечном трансплантате 10% пациентов. С другой стороны, характер течения мГЛН варьируется от возможного развития спонтанной ремиссии до неуклонного прогрессирования с исходом в терминальную почечную недостаточность (ПН), несмотря на проведение адекватной иммуносупрессивной терапии [5, 6]. По современным представлениям, механизм развития мГЛН иммунокомплексный, без явных воспалительных реакций клубочков [7, 8]. Формируются иммунные комплексы из связанного с подоцитами антигена и аутоантител IgG-класса, приводящих к активации системы комплемента по классическому пути с образованием мембраноатакующего комплекса (С5В-С9) между ГБМ и подоцитами [4]. Основным субклассом антител при первичной (идиопатической) форме мГЛН является иммуноглобулин G4 (IgG4), при вторичной форме мГЛН могут обнаруживаться депозиты на ГБМ других субклассов (IgG1, IgG3), вызывающих повреждение подоцитов через образование реактивных кислородных радикалов и эйкозаноидов, реорганизацию активного цитоскелета, диссоциацию белков щелевидной диафрагмы путем прямого цитопатического действия [1]. В результате усиливается проницаемость гломерулярной капиллярной стенки, развивается протеинурия. Субэпителиальные иммунные депозиты не приводят к воспалению или привлечению циркулирующих лейкоцитов, в большей степени они вызывают комплементзависимое повреждение подоцитов и НС [9, 10].

В последние годы вопросы диагностики и лечения мГЛН активно изучаются [1, 4, 11, 12]. Так, В.А. Добронравов и соавт. (2017) провели ретроспективный анализ всех случаев с впервые установленным диагнозом мГЛН в клинике научно-исследовательского института нефрологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова за 7-летний период [13]. В анализируемый период в клинике НИИ нефрологии выполнено 1569 первичных нефробиопсий по стандартным клиническим показаниям. Из них признаки первичных или вторичных гломерулопатий выявлены в 1450 случаях [13]. Морфологический диагноз мГЛН верифицирован у 201 пациента, из которых у 50 (24,9%) определена вторичная этиология процесса. Авторы показали, что распространенность всех случаев мГЛН среди всех индикационных биопсий и случаев морфологически подтвержденных гломерулопатий составила соответственно 12,8 и 14%, а распространенность первичного мГЛН – 9,6 и 10,4% [13]. В исследованиях последних лет установлено, что при первичном (идиопатическом) мГЛН формирование иммунных комплексов опосредовано образованием аутоантител к внутренним антигенам клубочка [14, 15]. У 70–80% пациентов выявляются антитела к подоцитарному трансмембранному рецептору фосфолипазы А2 М-типа (PLA2R) – преимущественно IgG4-класса [16]. Убедительно показано, что уровень анти-PLA2R0-антитела в сыворотке крови в период обострения мГЛН превышает таковой у пациентов с ремиссией заболевания и тесно коррелирует с величиной протеинурии [17–19]. Напротив, у здоровых лиц и у пациентов с вторичной формой мГЛН анти-PLA2R антитела в сыворотке крови не обнаруживаются [17]. Появились сообщения, будто снижение в результате лечения мГЛН уровня анти-PLA2R антитела предшествовало заметному снижению экскреции белка с мочой [18]. В одномоментном клинико-генетическом исследовании И.А. Бобылевой и соавт. (2019) отмечено, что у пациентов с первичным (идиопатической) мГЛН и положительными антителами к PLA2R наблюдалась тенденция к более частому выявлению протеинурии по сравнению с серонегативной группой [20]. В обсервационном исследовании В.А. Добронравова и соавт. (2012) обследованы пациенты с первичной (идиопатической) формой мГЛН и показано, что отсутствие циркулирующих анти-PLA2R антител на фоне проводимой терапии связано с достижением клинической ремиссии заболевания [7]. По мнению авторов, оценка уровня циркулирующих анти-PLA2 R антител может быть использована для мониторинга активности заболевания, оценки эффективности терапии и прогноза пациентов с первичным (идиопатическим) мГЛН [7]. В настоящее время оценка клинического значения выявления анти-PLA2R антител у популяции пациентов с первичным (идиопатическим) мГЛН на фоне терапии стала главной целью в процессе мониторировани...

И.Т. Муркамилов, И.С. Сабиров, В.В.Фомин, Ж.А. Муркамилова, К.А. Айтбаев