Медицинский Вестник №27 (454) / 2008
Место ингибиторов ароматазы в современной гормонотерапии рака молочной железы
Современная гормонотерапия — обязательный компонент комплексного лечения больных раком молочной железы (РМЖ). При выраженной эффективности это наиболее щадящий метод лекарственной терапии.
У больных с гормоночувствительным РМЖ в ранних стадиях использование гормонотерапии улучшает показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости после оперативного лечения, а при метастатическом РМЖ позволяет получить клиническое (нередко длительное) улучшение с сохранением качества жизни этих больных. Снижение смертности от РМЖ, регистрируемое в последние годы в ряде западных стран, в значительной степени обусловлено систематическим использованием адъювантной терапии и, в частности, современной гормонотерапии при раннем РМЖ.
Введение в практику в 70-х гг. прошлого столетия тамоксифена принципиально изменило возможности терапии больных с гормоночувствительными опухолями, позволив отказаться от чреватого рядом побочных эффектов использования стероидных гормонов и калечащих методов аблативной гормонотерапии, таких как адреналэктомия и гипофизэктомия.
В течение 35 лет основным препаратом, активным при гормоночувствительном РМЖ, оставался тамоксифен — препарат из группы селективных модуляторов рецепторов эстрогенов. Разработка других препаратов этой группы, а также создание инактиваторов рецепторов эстрогена не изменили принципиально того положения, что именно рецепторы стероидных гормонов оставались основной точкой приложения современных гормональных препаратов.
Препараты группы антиэстрогенов не потеряли своего значения и в наши дни, однако за последнее десятилетие лидирующую роль в гормонотерапии менопаузальных больных с гормоночувствительным РМЖ заняли ингибиторы ароматазы (ИА).
От 50 до 80% больных РМЖ имеют опухоли, содержащие рецепторы эстрогенов и/или рецепторы прогестерона, т.е. в той или иной степени чувствительны к гормональным воздействиям, которые в принципе основываются на исключении стимулирующего рост опухоли влияния эстрогенов.
Для больных в пременопаузе это достигается кастрацией (хирургической или медикаментозной с помощью суперагонистов рилизинг-гормона гонадотропных гормонов гипофиза) и использованием антиэстрогенов.
Для больных в менопаузе основным источником эстрогенов является конверсия андрогенов, продуцируемых корой надпочечников, в эстрогены с помощью реакции ароматизации. Соответственно, фермент ароматаза (цитохром Р-450) стал мишенью для разработки терапевтических препаратов, подавляющих его активность, — ИА.
В процессе создания и клинического изучения ИА были получены реально используемые в настоящее время наиболее активные, отличающиеся высокой избирательностью ИА третьего поколения — нестероидные обратимые ИА летрозол и анастрозол, а также стероидный необратимый ИА экземестан.
Первые клинические испытания ИА показали возможность их успешного применения в качестве 2-й линии гормонотерапии у больных с первичной или приобретенной устойчивостью к тамоксифену. Эти препараты позволяют получить почти 6-месячный эффект у 20% больных до момента прогрессирования заболевания. В рандомизированных исследованиях было показано преимущество ИА третьего поколения по сравнению с ИА первого поколения аминоглютетимидом и с активно применявшемся в то время гестагеном мегестрол-ацетатом.
В экспериментальных системах in vitro и in vivo была показана бо‘льшая по сравнению с аминоглютетимидом, форместаном, анастрозолом, экземестаном способность летрозола ингибировать интрацеллюлярную ароматазу. Бо‘льшее по сравнению с анастрозолом подавление активности ароматазы и снижение содержания эстрогенов в сыворотке крови летрозолом подтверждено в клинических исследованиях.
На опыте применения ИА у 54 больных РМЖ в постменопаузе было показано, что применение летрозола в суточной дозе 2,5?мг вело к более полной ингибиции ароматазы и подавлению продукции эстрадиола, чем применение анастрозола в суточной дозе 1 мг.
Однако в рандомизированном исследовании при сравнении летрозола с анастрозолом в качестве 2-й линии гормонотерапии первый препарат продемонстрировал более высокую непосредственную эффективность (19,6% и 12,3% соответственно) при равном времени до прогрессирования (6 месяцев) и равной выживаемости (22 и 20,3 месяца).
Клинические испытания показали вполне удовлетворительную переносимость ИА. В отличие от тамоксифена они не вызывают гиперплазию эндометрия, потенциально угрожающую развитием рака эндометрия, и не способствуют развитию тромбофлебитов; побочные явления при применении ИА сводятся к умеренно выраженн...
