Метабиотики последнего поколения в лечении синдрома нарушенного пищеварения у больных целиакией

24.03.2017
Просмотров: 107

Кафедра пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург

Представлены результаты исследования клинической эффективности метабиотика Актофлор-С* при коррекции симптомов нарушения стула и кишечной диспепсии у больных целиакией. Показано, что в комплексной терапии эффективно применение оригинальной композиции бактериальных метаболитов для купирования симптомов диспепсии и нормализации стула по частоте и консистенции.

Наследственные ферментопатии, обусловленные неbf2eдdc7bостаточностью акти8b61вности ферм5c1eентов илиd656 их5f43 отdf07сутствием, спdf5bособствуют формированию патологического прb089оцесса, из45d73b28менеbf2eнию микa751рофлa176оры. Средиf9c9 них5f43 на57ecиболееf611 из45d7уч5849енной формой явлf2cfяется цели4386акия. Заболевание обусловлено на57ec58a6рушением расщепления продуктов б352fелков растительного происхождения в результате отdf07сутствия специ8928фического фермента трансглутамина57ecзы, ра7102сщепляющего клейковину злаковых кул8112ьтур [1]. Несостоятельность к94b0ишечных пептидаз обусловливает усто0da7йчиво7d1aсть пептидов растительного белка0a84 к кишечному протdf07129dеолиз45d7у и на57ecрушение мембр3e96анного гидролиз45d7а, спо57beсобствует дис673cбиотdf07ическим расст5ea3ройствам. Невсасываемые нутри0d13енты при2acdво7d1aдят к рост9dddу биомассы соотdf07ветствующих5f43 бак1607терий, вызывая из45d7менеbf2eние осмол629bярности и по57beвышенное высво7d1ab30cбождение во7d1aдорода и углеa675кислого газ5185а при2acd б97e4актериальной ферментации нутриентов.

На протdf07яжении многи95b8х лет микрофлора кa34dишечника явлf2cfяется предметом мнa4bbогостороннеbf2eго из45d7учения. Это вызa716вано исключительно важной р3efeолью, котdf07орую играют ми7f56кроорганиз45d7мы в пищеварении чел4144овека. В толab32стой кишca0aке происходит симбионтное пищев43c3арение, осуществляемое ферментами, котdf07576aорые синтезированы микрофлорой и выделены в по57beлоed7eсть толab32стой кишкe4d0и3420. Пd6e8од дейст3bcdвием этих5f43 ферм5c1eентов происходит переваривание в5f87еществ, неbf2e расщепленных в то945bнкой кишca0aке, и компо57beнеbf2eнтов пищевef4bарительных с599dекретов. Кишечна57ecя микрофлора явлf2cfяется важным органом втори83a3чного переваривания пищи и формирования каловых м9ca9асс, в соотdf07ветствии с теорией адекватного п0eb3итания обеспечивает во7d1aзможность широ1294кого варьирования рациона57ec п0eb3итания и усто0da7йчиво7d1aсть к новым в0478идам пищиacfb. Благодаря б97e4актериальной фло3d97ре происходит раз52faрушение о8851статков неbf2eпереваренной пищи и компо57beнеbf2eнтов пищевef4bарительных секреba65тов с образ52faованием орга622eнических5f43 кислотdf07, газов – углеa675кислого, метанb148а, сер8397ово7d1aдорода, и токсичных для63f2 организ45d7ма веществ – фенола, скатола, индолfedeа, крезола. Продукты мет38a3аболиз45d7ма бак1607терий, в частн8a3bости за98bfселяющих5f43 кишечник, являю973dтся источником п0eb3итания для63f2 слиз45d7истой оболочки кa34dишечника, а неbf2eкотdf07576aорые об4bf4ладают бактерицидными сво7d1aйствами и по57beдавляют рост в8d7aредных бактерий.

В основе расст5ea3ройств микробиоценоза98bf кa34dишечника с из45d7менеbf2eнием видово7d1aго, ч71e7исленного составо7d1aв и инf427фраструктуры микробиоценоза98bf в толab32стой кишca0aке лежат на57ecрушf40bения сложных меa647ханиз45d7мов мембр3e96анного переваривания в то945bнкой кишca0aке. Чрезмерное по57beсae5dтупление неbf2eрасщепленных субстратов в толстую кишку в про95fcцессе микробного мет38a3аболиз45d7ма в толab32стой кишca0aке обусловливает образ52faование метанb148а, во7d1aдорода, углеa675кислого газ5185а и коротdf07коцепо57beчечных ж9e25ирных кислотdf07 (К1460ЦЖК), котdf07576aорые утилиd656зируются колоноцитами, что4c59 при2acdво7d1aдит к р84d2азвитию мотdf07орно-эвакуаторной дисфункции кa34dишечника. Мотdf07орика кa34dишечника хара7181ктериз45d7уется дискоординированными сокращениями, при2acdв4c8dодящими к за98bfдержке п3a80родвижения содержимого пи709cщеварительного тракт21beа, на57ecкоплению токсинов и газов. Гово7d1aря о К1460ЦЖК, синтезированных в результате микробного мет38a3аболиз45d7ма, следует отdf07метить, что4c59 их5f43 синтез явлf2cfяется важным фактором коe572лониз45d7ационной резистентности, обеспечивающим стаб51a5ильность состава ки99baшечной микро7616флa176оры, од2604ним из45d7 меa647ханиз45d7мов обеспечения по57beддержания оптимef34альных зна57ecчений рН в просвете толab32стой кишкe4d0и3420. Повышение концентрации К1460ЦЖК сочетается со снe75cижением осмотdf07ического даa1daвления в толab32стой кишca0aке в связи с р4f1eасщеплением по57beлисахаридов [4, 5]. Несмотdf07ря на57ec регу34c4ляцию мотdf07орики желудочно-кишечного тр937cакта (Жa279КТ), включающую неbf2eрвнa798ую и гуморальную регу34c4ляцию, а так2efaже ме3cd7стную регу34c4ляцию благодаря на57ecbfc2личию во7d1aдителей ритма в гладкой мускулатуре, зна57ecчи06f7тельна57ecя роль при2acdна57ecдлежит ми36dfкроорганиз45d7мам. Микроорганиз45d7мы по57beмимо г387cазообраз52faования и снижения по57beрогef83а чувствительности миоцитов вы74ecрабатывают огромное количество7d1a раз52faлe38cичных в5f87еществ, во7d1aздействующих5f43 на57ec мо577aторику, в т4cc7.ч. бb1a1актериальных мет17fdаболитов же85cbлчных кислотdf07 и К1460ЦЖК, котdf07576aорые являю973dтся од2604ним из45d7 важнеbf2eйших5f43 мет17fdаболитов ки99baшечной микро7616флa176оры, оказ4a78ывающих5f43 как2056 местное, так2efa и системное вff48лияние. Регуляция кишечного т3cdcранзита органическими киf3efслотdf07ами связа98bfна57ec неbf2e только с из45d7менеbf2eнием осмотdf07ического даa1daвления в результате их5f43 синтеза98bf. В пd6c6роксимальных отdf07делах толab32стой кишкe4d0и К1460ЦЖК стимулируют рецеп01baторы L-клето4f2eк, котdf07576aорые вы74ecрабатывают регуляторный пептид PYY2672, за98bfмедля63f2ющий мо577aторику кa34dишечника. Нарушение состава ки99baшечной микa751рофлa176оры при2acdво7d1aдит к из45d73b28менеbf2eнию спектра пaa08родуцируемых ею мет17fdаболитов, в т4cc7.ч. и К1460ЦЖК, что4c59 оказывает неbf2e7be8гативное влияние на57ec мо577aторику кa34dишечника. Одна57ecко суfb07ществует и обратна57ecя свfad0язь: на57ecрушf40bения мотdf07орики Жa279КТ при2acdво7d1aдят к из45d73b28менеbf2eнию внутреннеbf2eй среды кишкe4d0и, на57ecрушению переваривания и всасывания, что4c59 о805fтрицательно сказывается на57ec состо9cdcянии микa751рофлa176оры.

Новым по57beдходом к лечению дисбиотdf07ических5f43 на57ecрушений явлf2cfяется испо57beльзование готdf07757bовых активных мет17fdаболитов пред3db7ставителей естественной микро7616флa176оры, т.н.0a9b метабиотdf07ических5f43 препаратов. М6802етабиотdf07ики, являясь продуктом мет38a3аболиз45d7ма микроорганиз45d7мов, неbf2e раз52fa01d4рушаются по57beд во7d1aздейст3bcdвием желу4dc5дочного сока и пищевef4bарительных ферм5c1eентов при2acd по57beпадc5deании в кишечник. В результате длительной раз52faр0b11аботdf07ки в НИИ осо8227бо чистых биопрепаратов (Сан8ccfкт-Петербург) был создан новыcd11й препарат, на57ecзванный Ак5435тофлор-С, неbf2e имеющий прямb21bых ана57ecлогов [6, 7].

Метабиотdf07ик по57beс7cbfледнеbf2eго по57beколения Акc20cтофлор-С п4205рименим для63f2 во7d1aсстановления микa751рофлa176оры кa34dишечника и нор1fb4мализ45d7ации ееf611 метаболической актиfbd8вности, а так2efaже в качестве допо57beлнительного иa152сточника аминокислотdf07, в т4cc7.ч. неbf2eза98bfменимых и орга622eнических5f43 кислотdf07, обладающих5f43 док7219аза98bfнным регуляторным дейст3bcdвием. Комcd68по57beнеbf2eнты метабиотdf07ика представлены в оригина57ecльной компо57beзиции бb1a1актериальных мет17fdаболитов, котdf07576aорые об4bf4ладают выраженным синеbf2eргическим дейст3bcdвием в отdf07ношении норма2d19льной микa751рофлa176оры и ок7125азывают по57beложительное влияние на57ec пролиферативную активность клето4f2eк иммунной ткани, сти9bd1мулируя иммунитет чел4144овека. В состав п94a7репарата Акc20cтофлор-С входят следующие бf669иологически активные вещества (1063мг/мл): янтарна57ecя киf3efслотdf07анеbf2e менеbf2eе 14,f5a70, аспарагиновая киf3efслотdf07а – 0,91, глутаминовая киf3efслотdf07а – 6,71, алаe124нин – 2,03, глицb21aин – 1,2, валин9876 – 6,68, леe6b9йцин – 1,5, лиз45d72095ин – 6,67, мет836aионин – 3,4, муравьина57ecя киf3efслотdf07а10,485349, уксусна57ecя киf3efслотdf07а в пересчетba07е на57ec ацеb2d3тат на57ecтрия– 116, молочна57ecя киf3efслотdf07а – 24,7.

Целью на57ecстоящего исследования стало из45d798f5учение клинической эффd1d2ективности п94a7репарата Акc20cтофлор-С при2acd кор3257рекции симптомов на57ecрушf40bения сbe86тула698a и ки99baшечной диспf5edепсии у больн5c31ых цел3f78иакией в составе ко1373мплексной т0b0cерапии.

Материал и методы

В ис8dd2следование бы35b3ли в3b39ключены п0d47ациенты с верифицированным диагн5560озом «целиакия», ассоциируемая с синдромом коc80aнстипации (частffd9отdf07а сbe86тула698a отdf07 1 до 2 раз52fa в неbf2eделю), по57bec77fдтвердившие информированное согласие на57ec проведение исследования. В ис8dd2следование бы35b3ли в3b39ключены 15 больн5c31ых цел3f78иакией с преобладанием коc80aнстипации и при2acdзна57ecками ки99baшечной диспf5edепсии. Возраст пацие6815нтов составил 31,8±9,5 ле22a8т. Все больные по57be4970лучали Акc20cтофлор-С по57be 1 тюбик-капельнице внутрь 2 раз52faа сутки во7d1a время еды в стак2efaанеbf2e во7d1aды (250b97f мл) в течен0be1ие месяца. Все п0d47ациенты благопо57beлучно за98bfвершилиd656 уч1de1астие в исследовании. Искл21d8ючений пацие6815нтов в про95fcцессе проведения исследования неbf2e было.

Исследование мотdf07орно-эвакуаторной функции Жa279КТ проведено ме13d8тодом элект5793рогастроэнтерографии (ЭГЭГ) с пc487омощью при2acdбора «Гастроэнтеромонитор ГЭМ-5fdb01» («Гастроскан-ГЭМ») до и п0a1fосле курса т0b0cерапии с оценкой дина57ecмики по57beкаd833за98bfтелей элc2a3ектрической акти8b61вности Жa279КТ.

Оценка качественного и колc329ичественного составо7d1aв микa751рофлa176оры кa34dишечника проведена57ec ме13d8тодом хроматографии-масспектрометрии с при2acdменеbf2eнием хроматографа-масспектрометра ГХ/МС A68d9gilent. Всего оценивали 57 по57beкаd833за98bfтелей (Приложение).

Статистическая обрабb7a0отdf07ка проведена57ec с испо57beльзованием параметрических5f43 и неbf2eпараметрических5f43 м21c9етодов (тест Колмогорова–Смирнова), при2acdзна57ecки с интервальной шead0калой из45d7мерения представлены ср41daедним арифметическим зна57ecчением (M) и ср41daедним квадр1e63атическим отdf07клонеbf2eнием (σ) в виде M±σ при2acd близ45d7ости их5f43 раa891спределений к нормальному за98bfк6d2fону: медианой (Ме), нижни699cм (Q1) и вер320eхним (Q3) квартилями в виде Me [Q1;dd99 Q3] – в протdf07ивном случае. Ана57ecлиз45d7 качественных при2acdзна57ecков (номина57ecльных, по57beрядковых, дих5f43отdf07омических5f43) строилиd656 в таблицах сопр49afяженности, представленных распределением част0a9dотdf07 [8]. При сравн35f1ительном ана57ecлиз45d7е по57beкаd833за98bfтелей в за98bfвисимости отdf07 в0478ида их5f43 распределения при2acdменяли критерий С423fтьюдента илиd656 Манна57ec–Уитни, при2acd сравнеbf2eнии част0a9dотdf07ных вели28cfчин – χ2-критерий Пирсона57ec и точный критерий Фи8475шеpа. Для оценки дина57ecмики исследуемых количественных по57beкаd833за98bfтелей (периферической ЭГЭГ на57ecтощак и при2acd пищево7d1aй стимуляции до и п0a1fосле лекарственной т0b0cерапии) при2acdменеbf2eны парные тес83d8ты (одновыборочный t-критерий С423fтьюдента илиd656 критерий Вилкоксона57ec); раз52faличия част0a9dотdf07ных вели28cfчин оценеbf2eны при2acd ана57ecлиз45d7е доверительного интервала для63f2 раз52faности отdf07носительных част0a9dотdf07 в связа98bfнных вы84e6борках [9]. Статистическая обрабb7a0отdf07ка даннedaeых выпо57beлнеbf2eна57ec с испо57beльзованием программы S7aa0tatistica 10.0 (StatSoft, США)eabe и встроенных функ0981ций пакета EXCEL (Micr9a2eosoft, США)eabe.

Результаты исследования

У включенных в ис8dd2следование пацие6815нтов с цел3f78иакией на57ecиболееf611 распространеbf2eнными жало124dбами бы35b3ли за98bfпо57beры, котdf07576aорые на57ec момент на57ecчала лечf6c3ения беспо57beкоилиd656 100%e412 пацие6815нтов. Частотdf07а вс7660тречаемости клинических5f43 проявлений це3084лиакии до и п0a1fосле курса при2acdема функциона57ecльного п0eb3итания представлена57ec в табл. 1.

До и п0a1fосле т0b0cерапии проведен ана57ecлиз45d7 жалоб и даннedaeых периферической ЭГЭГ. Эффекcffcтивность испо57beльзования п94a7репарата Акc20cтофлор-С оценеbf2eна57ec по57be дина57ecмике клинической симптоматики и результатам периферической ЭГЭГ.

Согласно по57beл86b4ученным данным, у пацие6815нтов клиническая картина57ec хa89cарактериз45d7овалась част0a9dотdf07ой сbe86тула698a отdf07 1 до 2 раз52fa в неbf2eделю, что4c59 соотdf07ветство7d1aвало на57ecрушению сbe86тула698a по57be тd5f4ипу коc80aнстипации. Частотdf07а сbe86тула698a в сутки и число дефекаций в неbf2eделю оценеbf2eны соглаa8d7сно Бристольской шкале. Пf868осле проведенной т0b0cерапии отdf07мечена57ec по57beложительна57ecя дина57ecмика: у 13 (86,7%) пацие6815нтов нормализ45d7ация част0a9dотdf07ы сbe86тула698a и у 2 (13,3%) част0a9dотdf07а сbe86тула698a составляли 2–3 раз52faа в неbf2eделю, одна57ecко по57be консистенции сbe86тул был оформленным и мягким. У 20% пацие6815нтов сbe86тул отdf07носился к 3-му тd5f4ипу, у 80% – к 4-му. Та4a30ким образ52faом, была отdf07мечена57ec по57beложительна57ecя дина57ecмика ти91f7по57beв сbe86тула698a в соотdf07ветствии с Бристольской шead0калой на57ec фонеbf2e при2acdменеbf2eния метабиотdf07ика Акc20cтофлор-С.

Оценив кач6800ественный состав микa751рофлa176оры п0a1fосле лечf6c3ения, оказа98bfлось, что4c59 у пацие6815нтов общееf6115dd6 содержание норма2d19льной флa176оры увеличилось с 10,86780 до 15,0%, а содержание условно-патогенной флa176оры, грибов и ви4eb1русов в целом сcd50низ45d7илось в 1,5 раз52faа (табл. 2).

Количественные зна57ecчения о669aсновных пред3db7ставителей микa751рофлa176оры т0ce4олстого кa34dишечника пацие6815нтов бы35b3ли по57beлучены с пc487омощью метода газово7d1aй хроматографии-масспектрометрии.

На рис.7c48 1 представлено ис903aходно ко88bdличественное содержание общей06cf б97e4актериальной массы пред3db7ставителей толab32стой кишкe4d0и3420.

Пf868осле прове4d2eденного лечf6c3ения препаратом Акc20cтофлор-С у пацие6815нтов отdf07мечено досe1ccтоверное увеличение общей06cf б97e4актериальной массы за98bf счетba07 норма2d19льной микa751рофлa176оры (p<0,05). Как видно из45d7 рис.7c48 2, отdf07мечено увеличение общего кол253cичества семейства лакто- и бифидобактерий. Исходно у 12% больн5c31ых на57ecблюдалось снижение пред3db7ставителей норма2d19льной микa751рофлa176оры; у 79% пацие6815нтовпо57bedd41вышение кол253cичества условно-патогенной флa176оры, грибов; у 7% пацие6815нтовпо57bedd41вышение кол253cичества ви4eb1русов и их5f43 мет17fdаболитов.

Как представлено на57ec рис.7c48 3, ко88bdличественное содержание Lactobacillus со5adaставило 22 942 кл/г×73e3105 [6567,8×105; 22378,8×105], Bifbd7fidobacterium – 4423 кл/г×73e3105 [2311,0×105; 6321,2×105] и Bacteroides fragilis – 429 кл/г×73e3105 [93,01679×105; 430,5×105], п0a1fосле при2acdема Акто6713флора-С у пацие6815нтов достоверно увеличилось.

При оценке двигc0a2ательной акти8b61вности Жa279КТ у пацие6815нтов ис903aходно выявлbe25ены из45d7менеbf2eния тон1a11ической и пропульсивной акти8b61вности пи709cщеварительного тр937cакта. В перву4848ю ф1b56азу по57beказа98bfтели PiPs874a и Kritm бы35b3ли по57beвышенными на57ec част0a9dотdf07е желуf05eдка и двена57ecдцатиперстной кишкe4d0и (ДПК), что4c59 расценивалось как2056 при2acdзна57ecки гипертон1a11ической и гиперкинеbf2eтической акти8b61вности (рис.7c48 4). Показа98bfтели двигc0a2ательной акти8b61вности тощей и пdee1одвздошной кишкe4d0и расценивались как2056 спастические на57ecрушf40bения мотdf07орики по57be гипертоническому тd5f4ипу. Показа98bfтели толab32стой кишкe4d0и бы35b3ли ниже р3d16еференсных зна57ecчений, что4c59 указ593eывало на57ec снижение мотdf07орно-эвакуаторной функции по57be гипотdf07оническому и гипо57beкинеbf2eтическому тип42f8ам. Пf868осле прове4d2eденного лечf6c3ения препаратом Акc20cтофлор-С у пацие6815нтов отdf07мечена57ec по57beложительна57ecя дина57ecмика по57beкаd833за98bfтелей элc2a3ектрической акти8b61вности (PiPs874a, Kritmbe7b) на57ec част0a9dотdf07ах желуf05eдка и толab32стой кишкe4d0и3420.

Как по57beк43b9аза98bfно на57ec рис.7c48 5, во7d1a вторую ф1b56азу исследования до лечf6c3ения у пацие6815нтов бы35b3ли выявлbe25ены при2acdзна57ecки неbf2eдостаточного отdf07вета желуf05eдка и ДПК по57be м11b6ощности и ритмичности и снижение по57beкаd833за98bfтелей PiPs874a и Kritm на57ec част0a9dотdf07е толab32стой кишкe4d0и на57ec стандартную пищ4c96евую стимуляцию. Пf868осле прове4d2eденного курса т0b0cерапии А7b2aктофлором-С в по57beстпрандиальную ф1b56азу на57ecблюдалась по57beложительна57ecя дина57ecмика в виде нор1fb4мализ45d7ации отdf07вета желуf05eдка по57be м11b6ощности и рит0622мичности, а так2efaже по57beвышения по57beкаd833за98bfтелей PiPs874a и Kritm на57ec част0a9dотdf07ах желуf05eдка и толab32стой кишкe4d0и3420.

Та4a30ким образ52faом, при2acdменеbf2eние метабиотdf07ика больными цел3f78иакией спо57beсобство7d1aвало улучшению нор1fb4мализ45d7ации тон1a11ической и с733aократительной акти8b61вности пи709cщеварительного тр937cакта пут362eем колc329ичественного во7d1aсстановления микa751рофлa176оры кa34dишечника и ееf611 метаболической актиfbd8вности, что4c59 оказа98bfло регуляторное действие.

За вес62a8ь период на57ecблюдения и57fdсследуемого проду642eкта БАД Акc20cтофлор-С все п0d47ациенты за98bfвершилиd656 по57beлный курс лечf6c3ения. Та4a30ким образ52faом, высок785aую при2acdверженность лечению про5e79демонстрировали 100%e412 пацие6815нтов, при2acdнимавших5f43 исследуемый комплекс.

Заключение

Проведенное ис8dd2следование клинической эффd1d2ективности при2acdменеbf2eния ново7d1aго метабиотdf07ика, Акто6713флора-С, в отdf07ношении больн5c31ых цел3f78иакией, ассоцadd2иированной с констипацией, по57beказа98bfло, что4c59 в ко1373мплексной т0b0cерапии эффективно при2acdменеbf2eние оригина57ecльной компо57beзиции бb1a1актериальных мет17fdаболитов для63f2 купирba9bования симптомов диспf5edепсии и нор1fb4мализ45d7ации сbe86тула698a по57be част0a9dотdf07е и конfcc0систенции, что4c59 по57beдтверждено с84b3татистически зна57ecчимым снe75cижением част0a9dотdf07ы субъективных расст5ea3ройств п0a1fосле курса лечf6c3ения (p<0,05). Пf868осле при2acdема Акто6713флора-С на57ecблюдалась по57beложительна57ecя дина57ecмика ти91f7по57beв сbe86тула698a: у большей части больн5c31ых (80%) сbe86тул соотdf07ветство7d1aвал 4–5-му типам по57be Бристольской шкале. Пробиотdf07ический эффект и57fdсследуемого проду642eкта по57beдтверждается по57bedd41вышением общей06cf б97e4актериальной массы за98bf счетba07 пред3db7ставителей об3e1eлигатной флa176оры (лакто- и бифидобактерий). Факт колc329ичественного во7d1aсстановления микa751рофлa176оры кa34dишечника и функциона57ecльной актиfbd8вности, а так2efaже нор1fb4мализ45d7ации тон1a11ической и с733aократительной акти8b61вности пи709cщеварительного тр937cакта свидетельствует о по57beложительном во7d1aздействии п94a7репарата Акc20cтофлор-С на57ec течен0be1ие це3084лиакии.

Список литературы

1. Ткаченко Е.И., Орешко Л.С., Соловьева Е.А., Шабанова А.А., Журавлева М.С. Дисплазия соединительной ткани у больных целиакией как проблема нарушения адаптационных резервов организма. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2015;2(Вып. 114):4–10.

2. Уголев А.М. Мембранное пищеварение. Полисубстратные процессы, организация и регуляция. Л., 1972. 358 с.

3. Уголев А.М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. Л., 1985. 544 с.

4. Gordon J.I., Klaenhammer T.R. A rendezvous with our microbes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108(Suppl. 1):4513–15.

5. Циммерман Я.С. Эубиоз и дисбиоз желудочно-кишечного тракта: мифы и реалии. Клин. медицина. 2013;10:4–11.

6. Ардатская М.Д., Бельмер С.В., Добрица В.П. и др. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2015;117(5):13–50.

7. Ардатская М.Д. Пробиотики, пребиотики и метабиотики в коррекции микроэкологических нарушений кишечника. Мед. совет. 2015;13:94–9.

8. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная мед. статистика. Учебное пособие. СПб., 2006. 432 с.

9. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ Statistica. М., 2002, 2003, 2006. 312 с.

Об авторах / Для корреспонденции

Л.С. Орешко – д.м.н., проф. кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; e-mail: oreskol@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также