Наблюдение монозиготной двойни, дискордантной по множественным аномалиям развития

Актуальность: Ведение многоплодной монохориальной беременности с аномалиями развития у одного из плодов представляет собой клиническую и этическую дилемму, поскольку как при выжидательной тактике, так и при проведении селективного фетоцида существует риск преждевременного рождения и перинатальной гибели второго близнеца. Оптимизировать тактику ведения беременной и новорожденных в таких случаях помогают современные молекулярно-генетические методы.                                                                                                              Мы представляем наблюдение ведения многоплодной беременности: монозиготой двойни, дискордантной по множественным аномалиям развития.
Описание: Повторнобеременная пациентка 40 лет обратилась в сроке 17 недель беременности на перинатальный консилиум ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России для определения тактики ведения монохориальной двойни с омфалоцеле больших размеров и деформацией позвоночника у одного из плодов.
На первом этапе обследования пациентке был проведен раздельный амниоцентез, у обоих плодов выявлен нормальный женский молекулярный кариотип arr(1-22,X)х2. Дополнительно по ДНК амниотической жидкости обоих плодов были исключены нарушения метилирования участков IC1 (H19) и IC2 (KCNQ1OT1) критического региона хромосомы 11, ассоциированного с синдромом Беквита–Видемана. Монозиготность была подтверждена по совпадению образцов первого и второго плода по пяти маркерам на каждой из 22 пар аутосом. Учитывая нормальный результат генетического обследования обоих плодов и потенциальные риски перинатальных осложнений при проведении внутриутробного вмешательства, от селективного фетоцида пациентка отказалась. 
В связи с повторным нарастанием многоводия и нулевыми диастолическими кровотоками в артериях пуповины по данным УЗ-допплеровского исследования в сроке 33 недели 5 дней проведено оперативное родоразрешение. Первая здоровая девочка родилась массой тела 2140 г, с оценкой состояния по шкале Апгар 7–8 баллов, выписана домой в удовлетворительном состоянии в возрасте 12 суток жизни. Вторая девочка с множественными аномалиями развития родилась массой тела 1760 г, с оценкой состояния по шкале Апгар 5–6 баллов, умерла в возрасте 2 суток 2 ч вследствие полиорганной недостаточности. 
Постнатально у обоих детей выявлен нормальный женский кариотип (46,ХХ), проведено полноэкзомное секвенирование патогенных и вероятно патогенных вариантов, ассоциированных с фенотипом. Подтверждена монозиготность близнецов, случайных находок не обнаружено.
Заключение: В представленном нами наблюдении продемонстрированы принципы современной анте- и перинатальной мультидисциплинарной тактики для многоплодных беременностей с дискордантностью по структурным мальформациям плодов.

Вклад авторов: Ходжаева З.С., Сакало В.А., Большакова А.С., Ярыгина Т.А. – концепция; Сакало В.А., Гладкова К.А., Большакова А.С., Барков И.Ю. – сбор и обработка материала; Большакова А.С., Ярыгина Т.А., Сакало В.А. –
написание текста; Ходжаева З.С., Саделов И.О. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 
Финансирование: Работа выполнена в рамках Государственного задания МЗ РФ № 121040600434-3 «Молекулярно-биологические детерминанты формирования осложнений многоплодной беременности: патогенетические подходы к профилактике и лечению».
Одобрение Этического комитета: ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Пациентка подписала информированное согласие на проведение генетических исследований во время беременности, согласие на обследование детей и публикацию данного клинического наблюдения.
Для цитирования: Большакова А.С., Ярыгина Т.А., Сакало В.А., Гладкова К.А., 
Барков И.Ю., Саделов И.О., Ходжаева З.С. Наблюдение монозиготной двойни, дискордантной по множественным аномалиям развития.
Акушерство и гинекология. 2023; 12: 205-212
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.286

Поиск путей совершенствования качества медицинской помощи пациенткам с многоплодием не теряет своей актуальности в связи с быстрым ростом числа подобных беременностей, достигшего в мире за последние десятилетия беспрецедентного уровня [1]. Беременность двойней составляет более 97% всех случаев многоплодия и представлена дизиготными (разнояйцевыми) близнецами в 60–70% либо монозиготными (однояйцевыми) близнецами в 20–30% случаев [2]. С 1980-х гг. глобальный показатель родов двойней увеличился на треть: с 9,1 до 12,0 случая на 1000 родов, что составляет около 1,6 млн пар близнецов каждый год [1, 3]. В основном столь быстрый рост обусловлен увеличением числа рождений дизиготных двоен в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) на фоне возрастания среднего возраста беременных до 30–39 лет [1, 3].

Несмотря на достижения перинатальной медицины последних лет, показатели недоношенности и неонатальной смертности при многоплодии многократно превышают таковые при беременности одним плодом [4], и многоплодие относится к факторам высокого риска мертворождения [5].

Считалось, что уровень рождаемости монозиготных близнецов относительно постоянен [6] и составляет 3,5–4 на 1000 беременностей [7, 8]; однако исследования последних лет продемонстрировали значимое увеличение случаев подобного типа многоплодия – до 16–17 случаев на 1000 беременностей, наступивших в результате экстракорпорального оплодотворения [9].

Хориальность является важнейшим фактором для стратификации риска неблагоприятного исхода при беременности двойней: перинатальная заболеваемость и смертность многократно выше при монохориальном в сравнении с дихориальным типом плацентации [10].

За исключением крайне редких случаев дизиготных монохориальных двоен, зачастую также ассоциированных с ВРТ, дихориальность облигатна для дизиготных двоен; однако нельзя забывать, что до 25% монозиготных двоен также будут иметь две отдельные плаценты, а 75% – одну общую [11–13].

В рутинной клинической практике основным методом определения типа хориальности (но не зиготности) является ультразвуковая диагностика [14].

Однако необходимо помнить, что ошибки в ультразвуковой диагностике монохориальной беременности, обусловленные как недостаточным опытом специалиста, так и объективными затруднениями визуализации, особенностями расположения плаценты и межплодных амниотических мембран, могут достигать 19%, в особенности если исследование проводится в сроках более 14 недель гестации [15, 16].

Ошибочное отнесение монохориальной двойни к дихориальному типу может привести к запоздалой диагностике и, соответственно, лечению осложнений, ассоциированных с монохориальностью. И напротив, диагностика монохориального типа плацентации в случаях наличия двух плацент приводит к необоснованному, как минимум двукратному, увеличению числа проводимых исследований, повышению уровня стресса родителей, увеличению затрат здравоохранения, потенциальной ошибочной диагностике осложнений и риску ятрогенных вмешательств [14, 17].

Для максимально точного установления зиготности близнецов в последние годы активно изучаются неинвазивные генетические методы, имеющие высокую чувствительность и специфичность [16–19]. В нашем клиническом наблюдении на пренатальном этапе использовалось сравнение данных хромосомного микроматричного анализа (ХМА) по амниотической жидкости обоих плодов, а постнатально проводилось сравнение данных полноэкзомного секвенирования по крови новорожденных, что позволило с абсолютной точностью установить факт монозиготности.

Особенный интерес в точном установлении хориальности и зиготности возникает в случаях дискордантных структурных аномалий, частота которых достигает 6–8% при монохориальном и 1–2% при дихориальном типе плацентации [4].

Ведение многоплодной монохориальной беременности с аномалиями развития у одного из плодов представляет собой клиническую и этическую дилемму [20], поскольку как при выжидательной тактике, так и при проведении селективного фетоцида существует риск преждевременного рождения и перинатальной гибели второго близнеца [4, 21, 22].

Более того, необходимо помнить о важности генетического обследования каждого из плодов даже при установлении монозиготности двойни. Ранее считалось, что монозиготные близнецы фенотипически и генетически идентичны, однако опубликовано немало случаев дискордантности [4, 21–24], для объяснения которой существуют несколько теорий: хромосомный мозаицизм, пост...

Большакова А.С., Ярыгина Т.А., Сакало В.А., Гладкова К.А., Барков И.Ю., Саделов И.О., Ходжаева З.С.