Неалкогольная жировая болезнь печени в сочетании с дислипидемией: роль урсодезоксихолевой кислоты в комплексной терапии

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – одно из наиболее распространенных хронических заболеваний печени, затрагивающее до 30% взрослого населения. Оно тесно связано с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, сахарный диабет 2 типа и дислипидемия, которые повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Пациенты с НАЖБП имеют в 2–3 раза более высокий риск развития ССЗ по сравнению с общей популяцией, что подчеркивает необходимость комплексного подхода к лечению. Одним из перспективных препаратов для терапии НАЖБП является урсодезоксихолевая кислота (УДХК), которая благодаря своим цитопротективным антиоксидантным, противовоспалительным и иммуномодулирующим свойствам не только уменьшает стеатоз и фиброз печени, но и снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность применения УДХК подтверждена в многочисленных исследованиях, в т.ч. и в комбинированной терапии со статинами. Исследования демонстрируют улучшение липидного профиля и снижение повреждения печени на фоне лечения УДХК, что делает УДХК важным компонентом терапии НАЖБП и сопутствующей дислипидемии.

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний печени, которая затрагивает до 30% взрослого населения во всем мире [1, 2]. НАЖБП характеризуется накоплением жира в гепатоцитах при отсутствии злоупотребления алкоголем и часто ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, сахарный диабет 2 типа и дислипидемия [3, 4]. Дислипидемия в свою очередь является ключевым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые остаются ведущей причиной смертности пациентов с НАЖБП [5].

Исследования показывают, что пациенты с НАЖБП имеют в 2–3 раза более высокий риск развития ССЗ по сравнению с общей популяцией [6–8]. Например, в исследование Y.J. Zhou и соавт. [6] провели анализ смертности у 467 пациентов с НАЖБП и 2857 пациентов без НАЖБП. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с НАЖБП сердечно-сосудистые события встречались значительно чаще – в 68,7% (321 из 467 пациентов) случаев по сравнению с 38,6% (1102 из 2857 пациентов) случаев в группе без НАЖБП (р<0,001). В течение 4-летнего периода наблюдения в подгруппе с НАЖБП от ССЗ умерли 10 (2,14%) пациентов, что соответствует годовому уровню смертности 0,54%, в подгруппе без НАЖБП умерли 22 (0,77%) пациента, из которых 19 умерли от ССЗ, 2 – от злокачественных новообразований и 1 – в результате дорожно-транспортного происшествия (годовой уровень смертности – 0,19%, уровень смертности от ССЗ – 0,17%). Таким образом, уровень смертности от ССЗ в подгруппе с НАЖБП оказался статистически значимо более высоким, чем в подгруппе без НАЖБП (р=0,005). Эти данные подтверждают тот факт, что НАЖБП ассоциирована с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности, что подчеркивает важность ранней диагностики и лечения НАЖБП для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [6].

В 2024 г. вышла новая редакция российских клинических рекомендаций по НАЖБП [3], в которых подчеркивается, что НАЖБП является самым распространенным хроническим неинфекционным заболеванием печени. Авторы рекомендаций подчеркивают, что НАЖБП выступает самостоятельным фактором риска развития ССЗ уже на стадии стеатоза, независимо от наличия сахарного диабета 2 типа, дислипидемии или ожирения [3]. У пациентов с НАЖБП и дислипидемией целевые уровни показателей липидного обмена определяются сердечно-сосудистым риском [3]. Также развитие фиброза играет ключевую роль в клинических исходах заболевания: примерно у 20% пациентов с неалкогольным стеатогепатитом развивается цирроз печени и/или гепатоцеллюлярный рак, что становится основной причиной их смерти [3]. Использование математических моделей прогнозирует увеличение распространенности неалкогольного стеатогепатита к 2030 г. до 15–56% [3].

Несмотря на высокую распространенность, эффективные методы лечения НАЖБП остаются ограниченными, что делает поиск новых терапевтических подходов крайне важным.

Ключевым звеном патогенеза НАЖБП является дисбаланс в метаболизме жирных кислот, который приводит к накоплению липидов в гепатоцитах и последующему повреждению клеток [9]. В исследовании S. Mei и соавт. [9] было показано, что насыщенные жирные кислоты (НЖК), такие как пальмитиновая кислота, играют критическую роль в развитии НАЖБП, вызывая окислительный стресс, нарушение функции митохондрий и активацию апоптоза. В отличие от них ненасыщенные жирные кислоты (например, олеиновая кислота) способствуют активации аутофагии – процесса, который защищает клетки от повреждения, удаляя поврежденные органеллы и избыточные липиды [9]. НЖК ингибируют аутофагию, что приводит к накоплению токсичных липидных промежуточных продуктов, таких как церамиды, и активации провоспалительных сигнальных путей (например, сигнальный путь, регулируемый транскрипционным фактором NF-κB – Nuclear Factor Kappa B, ядерный фактор «каппа-би») [9]. Это способствует развитию воспаления, стеатогепатита и прогрессированию фиброза печени. Таким образом, ключевым звеном патогенеза НАЖБП является нарушение баланса между апоптозом и аутофагией, вызванное избытком НЖК, что приводит к липотоксичности, окислительному стрессу и воспалению. Восстановление этого баланса, например за счет активации аутофагии, может стать перспективным подходом в лечении НАЖБП [9].

В клинических рекомендациях по НАЖБП (2024) [3] подчеркивается, что патогенез НАЖБП является многофакторным и включает параллельно идущие процессы, такие как инсулинорезистентность, нарушение аутофагии, липотоксичность, воспаление, дисбаланс цитокинов и адипокинов, активация врожденного иммунитета и изменения микробиоты кишечника, а также влияние экологических и генетических факторов. При этом одним из ключевых аспектов развития НАЖБП является нарушение системного энергетического баланса, характеризующееся избытком субстратов, преимущественно углеводов и свободных (неэтерифицированных) жирных кислот. Повышение последних осуществляется за счет высвобождения из адипоцитов (около 60%), конверсии углеводов в печени (липогенез de novo, 26%) и избыточного потребление жиров с пищей (14%) [3].

Урсодезоксихолевая кислота

Одним из перспективных препаратов, активно изучаемых в контексте лечения НАЖБП, является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Этот препарат благодаря своим уникальным свойствам, включая цитопротективное, антиоксидантное и противовоспалительное действия, занимает важное место в терапии заболеваний печени [10].

УДХК – это гидрофильная желчная кислота, которая синтезируется в организме человека из холестерина и составляет около 5% от общего пула желчных кислот [10]. УДХК обладает многогранным действием: она активирует аутофагию, способствуя выведению токсичных жирных кислот из гепатоцитов и уменьшению стеатоза, а также оказывает выраженное антиоксидантное и противовоспалительное действия, что особенно важно в контексте НАЖБП, где окислительный стресс играет ключевую роль [10]. Кроме того, УДХК демонстрирует иммуномодулирующие свойств...

0,001).>

Остроумова О.Д., Литвинова С.В., Кочетков А.И., Плотникова Н.А., Клепикова М.В., Еремина С.С., Черемушкин С.В.