Неаспириновые нестероидные противовоспалительные препараты и риск развития геморрагического инсульта. Систематический обзор и мета-анализ обсервационных исследований

Предпосылки и цель исследования. Ассоциация между геморрагическим инсультом и приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) изучена недостаточно. Мы провели систематический обзор и мета-анализ обсервационных исследований для определения этой возможной связи. Методы. Провели систематический поиск исследований дизайна случай-контроль и когортных исследований с предоставленными данными об отношении шансов, относительном риске, отношении рисков или стандартизованной заболеваемости геморрагическим инсультом среди лиц, принимавших НПВС, по сравнению с лицами, не принимавших подобные препараты. Из каждого исследования извлекли данные о точечных оценках. С использованием метода случайных эффектов стандартной обратной дисперсии рассчитали обобщенные отношения рисков (ОР) и 95% доверительные интервалы (ДИ) для всех НПВС и отдельных НПВС. Результаты.
В анализ включили данные выявленных десяти исследований. В качестве единой группы, применение НПВС было ассоциировано ­
с небольшим, но незначительно повышенным риском развития геморрагического инсульта, при этом обобщенное ОР составило 1,09 ­
(95% ДИ от 0,98 до 1,22). При анализе отдельных НПВС выявили статистически значимое повышение риска среди лиц, принимающих диклофенак и мелоксикам (ОР=1,27, 95% ДИ от 1,02 до 1,59 и ОР=1,27, 95% ДИ от 1,08 до 1,50 соответственно). Риск среди лиц, принимавших рофекоксиб, был высоким, но статистически недостоверным (ОР=1,35, 95% ДИ от 0,88 до 2,06). Выводы. В целом использование НПВС не ассоциировано с повышенным риском развития геморрагического инсульта, но среди лиц, принимающих диклофенак и мелоксикам, этот риск достоверно выше.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются одними из наиболее часто используемых лекарственных препаратов в США и во всем мире [1]. Ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которую подразделяют на 2 изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), является основным механизмом действия НПВС. ЦОГ-1 является конституциональным ферментом, постоянно экспрессирующимся при нормальных физиологических условиях, в то время как экспрессия ЦОГ-2, как правило, индуцируется при воспалении [2]. В течение многих десятилетий традиционные НПВС использовали в клинической практике в качестве анальгетиков при болевом синдроме легкой и средней степеней тяжести и в качестве противовоспалительных препаратов. Тем не менее целесообразность применения этих неселективных НПВС ограничена их побочными эффектами, связанными с ингибированием фермента ЦОГ-1, в частности развитием язвенных дефектов и желудочно-кишечных кровотечений [3, 4].­

Специфические ингибиторы ЦОГ-2 имеют более высокую специфичность по отношению к ферменту ЦОГ-2 и появились на рынке в качестве более безопасной альтернативы традиционным НПВС после появления результатов нескольких рандомизированных контролируемых исследований, продемонстрировавших высокий профиль безопасности в отношении развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с традиционными НПВС [5, 6]. Тем не менее рофекоксиб, специфический ингибитор ЦОГ-2, был позже снят с рынка, поскольку в рандомизированном контролируемом исследовании, опубликованном в 2004 г., выявили рост заболеваемости острым коронарным синдромом на фоне его применения [7]. Повышение риска было подтверждено в дальнейших клинических испытаниях и обсервационных исследованиях [8, 9].

С тех пор внимание переключили на развитие побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при применении других НПВС. Действительно, в нескольких обсервационных исследованиях показали повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий на фоне использования некоторых традиционных НПВС, таких как диклофенак [10]. Применение НПВС также может быть ассоциировано с повышенным риском развития инсульта, одного из основных подтипов сердечно-сосудистой патологии. На самом деле, в оригинальном исследовании, которое привело к отказу от использования рофекоксиба, отметили повышение риска развития инсульта, которое, однако, не достигло статистической значимости [7]. Недавно проведенный мета-анализ данных 6 обсервационных исследований указывает на повышение риска развития ишемического инсульта на фоне применения рофекоксиба и диклофенака [11]. Тем не менее данных о другом основном подтипе инсульта, геморрагическом инсульте, недостаточно, и до сих пор неизвестно, повышается ли риск развития геморрагического инсульта у лиц, принимающих НПВС. Цель настоящего исследования заключалась в проведении всестороннего обзора всех имеющихся эпидемиологических исследований для изучения связи между геморрагическим инсультом ­и применением неаспириновых традиционных НПВС.

МЕТОДЫ

Стратегия поиска

Два исследователя (доктора P. Ungprasert и C. Thong­prayoon) независимо друг от друга провели поиск опубликованных на английском языке отчетов по исследованиям, зарегистрированным в базах данных MEDLINE и EMBASE по август 2015 г. Использовали такие термины для поиска, как «инсульт» и «НПВС», в т.ч. названия отдельных препаратов в сочетании с терминами для нерандомизированных исследований, разработанных A.D. Furlan и соавт. [12]. Подробные данные о стратегии поиска изложены в справочном материале I в дополнительных данных on-line. Также провели ручной поиск ссылок из результатов включенных в обзор исследований и отобранных обзорных статей.

Критерии включения

Мы использовали следующие критерии для отбора исследований: (1) исследование дизайна случай-конт­роль или когортное исследование; (2) предоставление данных об относительном риске (ОР), отношении шансов, отношении рисков или стандартизированной заболеваемости с 95% доверительными интервалами (ДИ) для геморрагического инсульта на фоне применения неаспириновых традиционных НПВС или селективных ингибиторов ЦОГ-2; (3) участие лиц, ­не принимавших НПВС, в качестве контрольной группы в когортных исследованиях и лиц без геморрагического инсульта в качестве контрольной группы ­в исследованиях дизайна случай-контроль.

Соответствие исследования критериями включения определяли доктора P. Ungprasert и C. Thongprayoon независимо друг от друга. Оценку качества включенных данных исследований также независимо друг от друга проводили оба исследователя с использованием шкалы Ньюкасл–Оттава, по которой оценивали качество ­по 3 доменам, в т.ч. (1) отбор участников; (2) сопоставимость между группами; (3) объективизация интересующего воздействия в исследованиях дизайна случай-контроль и интересующего исхода для когортных исследований [13]. Различия в оценках между и...

П. Унгпрасерт, Е.Л. Маттесон, К. Тонгпрайоон