Клиническая Нефрология №4 / 2020
Нефропротективные эффекты ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа
1) Ташкентский педиатрический медицинский институт, Ташкент, Узбекистан;
2) Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр нефрологии и трансплантации почки, Ташкент, Узбекистан
В статье представлены данные о механизмах и клиническом значении нефропротективного действия ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (глифлозинов). Обсуждаются эффекты, связанные с влиянием представителей данной фармакологической группы на скорость клубочковой фильтрации, уровень гликемии, диурез, кетогенез и другие факторы. Проанализированы результаты недавно проведенных экспериментальных и клинических исследований, направленных на изучение отдельных аспектов нефропротективного действия ингибиторов SGLT2 при сахарном диабете 2 типа и других патологических состояниях.
В настоящее время для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) доступна масса пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП) с различными механизмами действия [1]. Несмотря на высокую эффективность ПСП в отношении нормализации гликемии, у значительной доли пациентов с СД2 развиваются хронические осложнения, среди которых наиболее неблагоприятным прогнозом обладают диабетическая нефропатия и сердечно-сосудистые осложнения [2]. В связи с этим все современные препараты для лечения СД2 исследуются на предмет их нефро- и кардиопротективных свойств [3]. За последние годы было получено много принципиально новых данных о плейотропных эффектах представителей одного из последних классов ПСП – ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) [4].
Основной вклад почек в регуляцию углеводного обмена обусловлен процессами почечной реабсорбции глюкозы.
В норме через почки фильтруется около 180 г глюкозы в сутки [5]. Реабсорбция глюкозы из просвета почечного канальца обеспечивается белками-переносчиками семейства SGLT (натрий-глюкозные котранспортеры), осуществляющими активный транспорт глюкозы, сопряженный с натрием, внутрь клетки канальца. Далее белки – переносчики семейства GLUT, расположенные на базолатеральной мембране, пассивно транспортируют глюкозу из клетки в интерстициальное пространство по ее концентрационному градиенту [6]. Почти 90% глюкозы реабсорбируется в S1-сегменте проксимального извитого почечного канальца при участии транспортеров SGLT2, обладающих низкой аффинностью, но очень высокой емкостью. Еще около 10% глюкозы всасываются дистальнее – в S3-сегменте канальца с помощью транспортеров SGLT1, которые, напротив, характеризуются высокой аффинностью, но низкой емкостью.
Совокупность последовательных эффектов этих транспортеров обеспечивает достижение аглюкозурии здоровыми людьми. Почки являются основным местом локализации SGLT2-транспортеров. Наличие мутации в гене SLC5A2, кодирующем эти транспортеры, приводит к развитию наследственного заболевания, встречающегося с частотой до 0,3% в популяции – семейной почечной глюкозурии [7]. При семейной почечной глюкозурии в отсутствие нарушений углеводного обмена и признаков тубулярной дисфункции наблюдается постоянная глюкозурия, которая может превышать 100 мг/сут. У большинства больных заболевание протекает без выраженной клинической симптоматики, а почечная функция не страдает. Установлено, что одним из механизмов регуляции экспрессии SGLT2 является аутокринный: провоспалительные цитокины (интерлейкин-6 и фактор некроза опухолей α), продуцируемые клетками почечного эпителия, способны повышать экспрессию SGLT2 тем же типом клеток [8].
В другом исследовании, проведенном с использованием клеток проксимальных канальцев почек человека, продемонстрировано, что up-регуляция SGLT2 происходит не непосредственно под действием повышенных концентраций глюкозы, а в результате воздействия на эти клетки трансформирующего фактора роста β, гиперпродукция которого характерна для диабетического поражения почек [9].
В массе исследований показано, что ингибирование SGLT2 приводит к широкому спектру потенциально благоприятных при СД2 физиологических сдвигов. Ниже на основе анализа результатов ключевых экспериментальных и клинических исследований последних лет обсуждаются отдельные аспекты нефропротективного действия ингибиторов SGLT2.
В первых экспериментальных исследованиях, направленных на изучение нефропротективных свойств ингибирования натрий-глюкозного котранспортера, использовался флоризин – конкурентный ингибитор SGLT1 и SGLT2 природного происхождения, не пригодный к использованию в клинической практике в связи с наличием у него выраженных побочных эффектов [10].
В большинстве исследований, проведенных на различных генетических и негенетических моделях диабетического поражения почек с использованием современных синтетических ингибиторов SGLT2 (эмпаглифлозин, дапаглифлозин, лусеоглифлозин, тофоглифлозин), было также подтверждено наличие у данной фармакологической группы выраженных нефропротективных свойств. На мышах линии BTBR ob/ob показано, что применение эмпаглифлозина ассоциировано со снижением уровня альбуминурии и экспрессии маркеров воспаления, уменьшением гипертрофии клубочков и экспансии мезангиальног...
