Неоадъювантная иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого

Иммунотерапия блокаторами иммунных точек контроля является важнейшим компонентом современной лекарственной терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого. Клинические исследования 1–2-й фаз неоадъювантной иммунотерапии (НАИТ) ранних стадий рака легкого демонстрируют многообещающие результаты. В настоящее время проводятся многоцентровые проспективные исследования 3-й фазы, задачей которых является подтверждение возможности увеличения общей выживаемости пациентов, получавших предоперационную иммунотерапию. Продолжается поиск предиктивных биомаркеров и изучение оптимальных методик оценки эффективности НАИТ.

Введение

Согласно мировой статистике в 2018 г., немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) сохраняет лидирующую позицию в структуре онкологической заболеваемости, составляя 11,6% от всех новых случаев злокачественных новообразований. Показатели летальности от НМРЛ также являются наиболее высокими, превышая 18% от всех смертельных исходов, вызванных злокачественными опухолями [1].

Нерешенная проблема раннего выявления НМРЛ обусловливает возможность выполнения радикального хирургического вмешательства лишь у 20–30% впервые диагностированных пациентов. К сожалению, хирургическое лечение не позволяет избегать развития рецидивов и отдаленных метастазов у 30–70% больных. Пятилетняя выживаемость остается крайне неудовлетворительной, варьируясь от 60% при IA до 20% при IIIA- стадии НМРЛ [2].

Попытки элиминации микрометастазов с помощью периоперационной цитостатической терапии платиносодержащими дуплетами обеспечивают улучшение показателей общей выживаемости (ОВ) на 4–5% по сравнению с радикальным хирургическим лечением. Однако высокая частота побочных эффектов 3-й степени, превышающая 60%, значительно ограничивает рутинное применение периоперационной химиотерапии (ХТ). Таким образом, необходимость поиска новых терапевтических подходов для больных ранними стадиями НМРЛ не вызывает сомнений и стимулирует активное изучение данной проблемы [2].

Высокая эффективность ингибиторов иммунных точек контроля (ИИТК) в лечении распространенного НМРЛ обусловила проведение ряда клинических исследований в отношении резектабельных стадий данного заболевания. Исследования последних лет продемонстрировали существование иммуносупрессивного микроокружения опухоли уже при I стадии НМРЛ, что позволяет ожидать высокого терапевтического потенциала ИИТК при их назначении на предоперационном этапе [3].

Возможные преимущества и недостатки неоадъювантной иммунотерапии (НАИТ)

Привлекательность проведения НАИТ определяется рядом факторов. В первую очередь к ним относятся уменьшение стадии заболевания по критериям TNM и увеличение возможности выполнения R0-резекции. Не менее значимыми факторами являются элиминация микрометастазов, оценка эффективности ИИТК in vivo, а также увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ. К основным аргументам применения ИИТК в предоперационном периоде относится наличие интактной первичной опухоли, являющейся источником неоантигенов. Наличие различных опухолевых антигенов необходимо для формирования стойкого противоопухолевого иммунного ответа и механизмов иммунологической памяти. Активированные цитотоксичные CD8+-T-лимфоциты, вызывая повреждение клеток опухоли, обеспечивают высвобождение еще большего числа неоантигенов. Сохранение нативных структур перитуморальной лимфатической системы также обеспечивает возможность эффективного взаимодействия между опухолью и иммунной системой. Кроме того, предполагается, что активированные Т-клетки, высвобождаясь в кровеносные и лимфатические сосуды, могут эффективно воздействовать на микрометастазы.

К преимуществам неоадъювантного применения ИИТК относится и возможность патоморфологического исследования удаленной опухоли и регионарных лимфатических узлов с целью оценки эффективности проведенного лечения in vivo для каждого пациента, что позволяет максимально персонализировать его лечение [3, 4].

Сохраняется ряд нерешенных вопросов в отношении НАИТ. В первую очередь недоказанной остается возможность увеличения показателей БРВ и ОВ больных, подвергавшихся предоперационной иммунотерапии. Во-вторых, существует опасность значительной отсрочки радикального хирургического лечения из-за развития клинически значимых иммуноопосредованных нежелательных явлений (ИоНЯ), таких как гепатит, пульмонит, эндокринные или неврологические осложнения. Возможно повышение риска осложнений оперативного вмешательства. Кроме того, существует определенная вероятность первичной резистентности опухоли к ИИТК, которая может повлечь за собой невозможность выполнения радикальной операции из-за прогрессирования злокачественного процесса. Также следует помнить о риске «перелечивания» при назначении НАИТ всем пациентам без...

А.И. Семенова, С.А. Проценко, Г.М. Телетаева, Д.Х. Латипова, А.В. Новик