Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы №4 / 2020
Необходимость и безопасность применения фавипиравира в лечении взрослых пациентов с нетяжелыми формами COVID-19
1) ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва, Россия;
2) ООО «Технология лекарств», Химки, Россия
Цель исследования. Обоснование необходимости и безопасности применения фавипиравира в лечении взрослых пациентов с нетяжелыми формами COVID-19.
Материалы и методы. Из 168 участников исследования 163 получили хотя бы 1 дозу исследуемого препарата или препарата сравнения: 108 пациентов получали этиотропную терапию препаратом фавипиравир (основная группа), 55 – умифеновиром или гидроксихлорохином (группа сравнения). Конечными точками в исследовании были быстрота клинического улучшения по шкале ВОЗ и сроки элиминации вируса, наличие или отсутствие нежелательных явлений (НЯ), вызванных непосредственно принимаемыми препаратами, а также их выраженность.
Результаты. НЯ были зарегистрированы в обеих группах. Чаще всего у пациентов отмечали кратковременное повышение уровня печеночных трансаминаз. В основной группе наиболее частым НЯ была гиперурикемия, что является ожидаемой реакцией и корректируется отменой препарата без отдаленных последствий. При этом в основной группе зафиксирована более быстрая элиминация вируса: на 3-й день – у 71,4% пациентов vs 57,1% в группе сравнения, на 5-й день – у 81,2 и 67,9% соответственно. Клиническое улучшение в основной группе наступало на 4 дня раньше (p = 0,005).
Заключение. Применение этиотропной терапии при лечении COVID-19 на ранних этапах и при нетяжелых формах заболевания оправданно, необходимо, способствует снижению риска развития осложнений. Выбор фавипиравира в качестве стартового препарата обоснован ранней элиминацией вируса SARS-CoV-2 и значительно более ранним (на 4 дня) наступлением клинического улучшения по шкале ВОЗ, чем при использовании умифеновира и гидроксихлорохина. При оценке профиля безопасности фавипиравира не было отмечено серьезных НЯ, связанных с его приемом. Однако при назначении препарата следует помнить, что он противопоказан к применению у беременных в связи с тератогенным влиянием на плод. Кроме того, его применение требует дополнительной контрацепции как для мужчин, так и для женщин на всем протяжении приема и в течение 3 мес. после него.
В настоящее время методики лечения COVID-19 различаются не только в общемировом масштабе, но и в рамках субъектов, а иногда и отдельных учреждений конкретных муниципальных образований России. Несмотря на накопленный опыт весенней волны пандемии, противоречия в тактике диагностики и лечения инфекции, вызванной SARS-СoV-2, не стали менее значимыми. Один из наиболее острых вопросов заключается в том, как оптимизировать лечение пациентов с нетяжелыми формами COVID-19, какую этиотропную терапию назначить, чтобы она была и эффективной, и безопасной.
Так например, активно назначавшиеся на начальных этапах поиска этиотропного лечения SARS-CoV-2 препараты гидроксихлорохина демонстрируют значительную кардиотоксичность [1]. Тем не менее на сегодняшний день золотым стандартом терапии вирусных инфекций является своевременное (с первых дней болезни) включение этиотропных лекарственных средств. Раннее назначение противовирусных препаратов способствует более быстрой элиминации вируса, предупреждает возникновение хронических очагов вирусной инфекции и развитие в более поздние периоды заболевания осложнений, порой фатальных, обусловленных ошибочной тактикой ведения больного, а именно – отказом лечащего врача от назначения противовирусной терапии или ее несвоевременным введением в протокол лечения [2]. На сегодняшний день доказано, что медленные (хронические вирусные) инфекции способствуют поражению жизненно важных органов, вызывая латентно протекающие и труднодиагностируемые миокардиты, энцефалиты, васкулиты и другие повреждения органов и систем [3, 4].
В то же время избыточное назначение лекарственных средств также способно привести к неблагоприятному течению болезни за счет медикаментозно опосредованного влияния на организм, например, сочетанное применение гидроксихлорохина с азитромицином [5].
В качестве этиотропного препарата, обладающего известным механизмом прямого противовирусного действия и одновременно благоприятным профилем безопасности, был исследован фавипиравир. Он представляет собой химическое соединение, относящееся к нуклеозидным аналогам. При попадании внутрь клетки фавипиравир преобразуется внутриклеточными ферментами в активный метаболит фавипиравир рибозил трифосфат (РТФ). В отношении РНК-полимеразы вируса гриппа типа А фавипиравир-РТФ выступает более эффективным субстратом по сравнению с АТФ и ГТФ, превосходя активность в отношении их в 30 и 19 раз соответственно. При этом фавипиравир практически не влияет на активность человеческих ДНК-полимераз α, β и γ, а ингибирующая концентрация (IC50) фавипиравира в отношении человеческой РНК-полимеразы II более чем в 1000 раз превосходит IC50 для РНК-полимеразы вируса пандемического гриппа pdm.
Фармакокинетические показатели фавипиравира оценивали в поуляции пациентов, включенных в подгруппу исследования фармакокинетики (ФК).
Цель исследования – обоснование необходимости и безопасности применения фавипиравира в лечении нетяжелых форм COVID-19 у взрослых пациентов.
В качестве конечных точек исследования сравнивали быстроту клинического улучшения по шкале ВОЗ и сроки элиминации вируса, наличие или отсутствие нежелательных явлений (НЯ), вызванных непосредственно принимаемыми препаратами, а также их выраженность.
Материалы и методы
В общей сложности в исследовании приняли участие 168 пациентов. Все они подписали информированное согласие до включения в исследование. Пациенты были рандомизированы в группу исследуемой терапии и группу сравнения в соотношении 2:1 соответственно.
Критерии включения в исследование: легкая и среднетяжелая степень тяжести заболевания, возраст от 18 до 65 лет, выраженность патологии на КТ органов грудной клетки (КТ-0 – КТ-1 и КТ-2 – КТ-3).
Пациенты основной группы на протяжении 10 дней получали терапию препаратом «КОРОНАВИР» (фавипиравир) перорально: в 1-й день – нагрузочную дозу (по 1800 мг с интервалом в 12 ч, то есть 2 раза в сутки), со 2-го по 10-й день – по 800 мг с интервалом в 12 ч (то есть 2 раза в сутки). Выбранный режим терапии был основан на литературных данных о ФК препарата. Фавипиравир хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается менее чем через час после приема натощак, однако при применении его в высоких дозах (1200 мг и более) время достижения максимальной концентрации увеличивается. Более 90% введенной дозы выделяется через почки, таким образом, биодоступность у здоровых добровольцев можно считать более 90%.
Фавипиравир – препарат со сложной нелинейной ФК. После многократных доз время достижения максимальной концентрации в плазме и период полувыведения увеличивались. При сравнении ФК в популяции японских и американских добровольцев у американских добровольцев концентрация препарата в плазме крови была примерно на 50% ниже, чем у японских. Основным ферментом, участвующим в элиминации фавипиравира, является альдегидоксидаза, которая превращает его в неактивный метаболит М1. Сложная дозозависимая ФК фавипиравира, вероятн...
