Неотложная помощь в онкологии: потенциальные осложнения терапии ингибиторами иммунных контрольных точек

Препараты класса ингибиторов иммунных контрольных точек, направленные на блокаду цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4) и белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) или его лиганда PD-L1, демонстрируют высокий потенциал противоопухолевой активности при множестве онкологических заболеваний, включая меланому, немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточную и уротелиальную карциномы. Некоторые из этих препаратов уже становятся основной линией терапии поздних стадий меланомы и других злокачественных новообразований. Тем не менее ингибиторы иммунных контрольных точек обладают особым профилем побочных эффектов, вызывая иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ). Данные побочные эффекты могут возникать в любой системе органов, но наиболее часто встречаются поражения кожи, желудочно-кишечного тракта, эндокринной и дыхательной систем. Чаще всего при иНЯ применяют глюкокортикостероиды, которые подавляют избыточную активность иммунного ответа. Врачи любых специальностей должны быть знакомы с данными препаратами и их профилем НЯ, чтобы вовремя распознавать пациентов с иНЯ и назначать необходимую терапию. В этой статье приводится краткое описание основных ингибиторов иммунных контрольных точек и обсуждаются наиболее распространенные НЯ, с которыми могут встретиться врачи в своей практике.

Введение

Препараты класса ингибиторов иммунных контрольных точек являются относительно новым методом терапии онкологических заболеваний, ставшим одним из важнейших достижений современной медицины. Эти препараты усиливают противоопухолевую активность собственной иммунной системы пациента, блокируя иммунные контрольные точки, которые являются физиологическими механизмами регулирования и подавления избыточной активности иммунного ответа. У здорового человека ингибирующие иммунные контрольные точки отвечают за формирование толерантности к собственным антигенам организма, снижая вероятность развития аутоиммунных реакций [1]. Однако у пациентов с онкологическими заболеваниями те же механизмы могут значительно снижать возможности иммуноопосредованного клиренса опухолевых клеток. Происходит это потому, что клетки злокачественной опухоли способны повышать экспрессию молекул иммунных контрольных точек на своей поверхности, тем самым используя их как средство уклонения от иммунного надзора [1–3].

В качестве возможных терапевтических целей исследуются различные физиологические механизмы, вовлекающие иммунные контрольные точки. Сегодня уже разработаны успешные методы лечения, которые работают благодаря блокаде цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированных молекул (CTLA-4) или протеинов запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и их лигандов (PD-L1). CTLA-4 представляет собой молекулу иммунной контрольной точки, экспрессируемую на Т-клетках. При связывании со своими лигандами B7-1 или B7-2 эта молекула ингибирует активацию Т-клеток [4]. PD-1 представляет собой другую молекулу класса иммунных контрольных точек, экспрессируемую на активированных Т-клетках, В-и NK-клетках. При взаимодействии с лигандами, которыми являются PD-L1 или PD-L2, PD-1 снижает эффекторную активность иммунных клеток в периферических тканях. При ингибировании PD-1 в первую очередь происходит усиление эффекторной функции Т-клеток, однако усиление продукции антител и повышение активности NK-клеток также может играть важную роль [5]. Поскольку ингибирование молекул иммунных контрольных точек CTLA-4 или PD-1 приводит к усиленному противоопухолевому иммунному ответу, для их блокады были разработаны специфичные моноклональные антитела (мкАТ).

В настоящее время в России зарегистрировано 4 препарата класса блокаторов иммунных контрольных точек: ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб. Первым, одобренным для использования в клинической практике, стал препарат ипилимумаб. Он представляет собой мкАТ, нацеленно блокирующий CTLA-4. Ниволумаб и пембролизумаб в свою очередь являются мкАТ, которые ингибируют PD-1, а атезолизумаб – PD-L1. В табл. 1 приведен список наиболее важных блокаторов иммунных контрольных точек, многие из которых, возможно, будут одобрены для использования в России в ближайшем будущем.

Все препараты данного класса обычно применяются в режиме, состоящем из нескольких доз, вводимых в течение нескольких месяцев. Ипилимумаб назначают курсом в 4 дозы каждые 3 недели, а ниволумаб – каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или возникновения непереносимости препарата пациентом [6, 7]. Пембролизумаб и атезолизумаб назначают также до прогрессирования заболевания или возникновения непереносимости, но с частотой в 3 недели [8, 9].

Ипилимумаб был первым иммунотерапевтическим препаратом, который продемонстрировал улучшение показателей общей выживаемости (ОВ) у пациентов с метастатической меланомой. В рандомизированном контролируемом исследовании III фазы, сравнивавшем эффективность ипилимумаба со стандартной химиотерапевтической схемой для лечения пациентов с метастатической меланомой, стандартное лечение приводило к ОВ в 6,4 месяца и 2-летней выживаемости в 13,7%. Лечение с помощью ипилимумаба повысило ОВ до 10,1 месяца и 2-летнюю выживаемость до 23,5% [10], что было воспринято как настоящий прорыв в онкологии. Последующие за этим многочисленные клинические исследования ипилимумаба и других ингибиторов иммунных контрольных точек показали значительную противоопухолевую активность данных препаратов.

Cовременные тенденции в области иммунотерапии направлены на все более широкое использование комбинированных схем терапии, которые включают несколько препаратов класса блокаторов иммунных контрольных точек или сочетание иммунотерапии с таргетной терапией [11–13].

В недавнем клиническом исследовании показано, что лечение пациентов с меланомой IV стадии комбинацией ипилимумаба и ниволумаба или монотерапией ниволумабом привело к более высоким показателям выживаемости без прогрессирования по сравнению с монотерапией ипилимумабом. При этом 3-летняя выживаемость в группе пациентов, получавших комбинированную терапию, была намного выше, чем в группе, получавшей монотерапию ниволумабом [14]. Сегодня также ведутся клинические испытания совершенно новых ингибиторов иммунных контрольных точек, направленных на другие молекулы, т...

Р.И. Нуриев, М.И. Секачева, А.П. Бондаренко, М.П. Баранова, С.Ю. Слетина, Е.В. Поддубская