Новая нозология в нефрологии: моноклональная гаммапатия ренального значения

Моноклональная гаммапатия ренального значения (МГРЗ) представляет собой новую для внутренних болезней нозологию, в основе которой лежит поражение почек в результате воздействия нефротоксичного белка, продуцируемого клоном клетки В-клеточной линии дифференцировки. Распространенность, структура и почечный прогноз при МГРЗ остаются не до конца определенными, в том числе в российской популяции. Цель исследования – анализ распространенности, структуры и почечного прогноза у пациентов с МГРЗ по данным клиники нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. Материал и методы. Из 1580 пациентов, которым выполнили морфологическое исследование нативных почек в период с 2011 г по 2018 г., были отобраны случаи, соответствующие критериям МГРЗ: наличие клона В-клетки/плазматической клетки, не требующей инициации лечения по гематологическим показаниям, и морфологически верифицированное поражение почек, ассоциированное с продукцией моноклонального белка. Были проанализированы типы поражения почек при МГРЗ, характер терапии, а также гематологический и почечный исходы. Прогрессированием почечной дисфункции считали снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)>25% от исходной/начало заместительной почечной терапии (ЗПТ), улучшением – нарастание рСКФ>25%/прекращение ЗПТ на момент конца наблюдения, остальные значения расценивали как стабильную функцию почек. Снижение суточной протеинурии более чем на 30% от исходной <0,5 г/сут при стабильной почечной функции считали ответом по протеинурии. Регистрировали почечный исход (начало ЗПТ или рСКФ <15 мл/мин/1,73м2 на момент конца наблюдения) и наступление летального исхода. Почечную выживаемость оценивали методом Каплана– Мейера. Медиана периода наблюдения составила 12 (2; 22) мес. Результаты. Были выявлены 72 случая (4,5%) МГРЗ, включая 55 и 3 случая AL-амилоидоза и IgM-ассоциированной моноклональной гаммапатии неопределенного значения соответственно. Структура почечного поражения включала AL-амилоидоз (n=54), болезнь отложения легких цепей (n=5), пролиферативный гломерулонефрит (ГН) с отложением моноклональных иммуноглобулинов (n=3), тромботическую микроангиопатию (n=3), криоглобулинемический ГН (n=2), С3-гломерулопатию (n=2), фибриллярный ГН (n=1). Два случая были представлены сочетанием различных форм поражения почек. Пациенты в основном получили химиотерапевтическое лечение, включающее схемы с бортезомибом, циклофосфамидом, мелфаланом, дексаметазоном или ритуксимабом в случае лимфоплазмоцитарной пролиферации. Девяти пациентам была выполнена аутологичная трансплантация стволовых клеток костного мозга. 8 пациентов выбыли из-под наблюдения после установления диагноза, 6 больных умерли. Гематологический ответ был получен у 60% больных, включая полный ответ в 38% случаях. У пациентов с AL-амилоидозом ухудшение или улучшение/стабилизацию почечной функции регистрировали в 37 и 63% случаев соответственно. В остальных случаях МГРЗ наблюдали улучшение (20%) или стабилизацию почечной функции (80%). Ответ по протеинурии был зарегистрирован у 57% пациентов с AL-амилоидозом и у 50% больных с другими вариантами МГРЗ. Пятилетняя кумулятивная почечная выживаемость составила 51%, при этом между пациентами с AL-амилоидозом и другими вариантами МГРЗ достоверно не отличалась. Заключение. МГРЗ – нередкая патология, характеризующаяся различными клиническими и морфологическими проявлениями, ассоциирована с неблагоприятным почечным прогнозом, что требует мультидисциплинарного подхода для своевременной диагностики и лечения таких пациентов. Настороженность врачей первичного звена в отношении этой новой нозологии, особенно среди пациентов старшей возрастной группы, позволит эффективно выявлять данную патологию и своевременно инициировать клон-ориентированное лечение.

Ассоциация поражения почек с моноклональной гаммапатией (МГ) известна терапевтам и врачам общей практики на примере цилиндровой нефропатии – «почечного осложнения» множественной миеломы. В этом случае, как правило, имеет место «большой» по объему вовлечения костного мозга клон плазматической клетки, который продуцирует соответствующее количество моноклонального иммуноглобулина (ИГ), что обусловливает массивную обтурацию почечных канальцев кристаллами легких цепей и развитие острого повреждения почек. Неслучайно «миеломную» почку относят к критериям симптоматической миеломы [1, 2]. Однако при МГ, когда существует клон В-клеточной линии дифференцировки (плазматической клетки или В-лимфоцита), продуцирующий моноклональный ИГ, степень пролиферации клона может быть различной.

Хорошо известны такие варианты МГ, ассоциированные с небольшим объемом клональных клеток, как моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ) и моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. При этих, с точки зрения гематолога, «предраковых», «субклинических» состояниях, аберрантный клон также вырабатывает моноклональный белок, или парапротеин, который способен оказывать патологическое воздействие на органы и ткани, в том числе на почку, приводя к развитию необратимых изменений почечной паренхимы и соответственно прогрессирующей дисфункции органа [3]. В такой ситуации МГ перестает иметь неопределенное значение, которое теперь определяется патогенетической связью клона и ренального поражения продуцируемым им моноклональным белком и почечным прогнозом. Понимание ассоциации парапротеина с ренальным повреждением, отличным от миеломной почки, сложилось по мере изучения этой проблемы [4, 5] и накопления знаний и в итоге вылилось в концепцию моноклональной гаммапатии ренального значения (МГРЗ). Впервые термин МРГЗ был предложен в 2012 г. Международной группой по изучению поражения почек и моноклональной гаммапатии (International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research group) [6]. Под МГРЗ понимают патологическое состояние, обусловленное пролиферацией клона В-клеток или плазматических клеток, не достигающего гематологических критериев для начала лечения, но продуцирующего нефротоксичный моноклональный ИГ, приводящий к специфическому повреждению почек [7]. Термин МГРЗ является относительно новым как для нефрологов, так и для гематологов, и такие варианты этой патологии, как болезнь отложения легких/тяжелых цепей, будут включены в новую версию Международной классификации болезней (МКБ-11) в рубрике «Плазмоклеточные новообразования» [8].

Таким образом, МГРЗ представляет собой междисциплинарную проблему, находящуюся на стыке онкогематологии и нефрологии. Если распространенность и прогноз поражения почек при цилиндровой нефропатии в случае критериальной множественной миеломы достаточно хорошо изучены [9, 10], то распространенность, структура и почечный прогноз при МГРЗ остаются не до конца определенными, в том числе в российской популяции.

Целью настоящего исследования был анализ распространенности, структуры и почечного прогноза у пациентов с МГРЗ по данным клиники нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Из 1580 пациентов, которым было впервые выполнено морфологическое исследование почечной ткани в период с 2011 по 2018 г., были отобраны случаи, удовлетворяющие критериям МГРЗ [7]:

1. наличие пролиферации клона В-клетки/плазматической клетки, не требующей инициации лечения по гематологическим показаниям;
2. морфологически верифицированное поражение почек, ассоциированное с продукцией моноклонального белка.

Клинико-морфологические исследования. У включенных пациентов оценивали такие клинико-демографические показатели, как пол, возраст на момент установления диагноза и конца наблюдения, креатинин сыворотки, расчетную СКФCKD-EPI (рСКФ) [11], суточную протеинурию (СП), альбумин сыворотки крови. При диагностике МГ определяли парапротеин сыворотки крови и мочи методом иммунофиксации с типированием парапротеина, каппа и лямбда легкие цепи ИГ методом Freelite в сыворотке крови и их соотношение, а также уровень плазматических клеток костного мозга по данным миелограммы. Те же параме...

М.С. Храброва, А.В. Смирнов, В.А. Добронравов