Новые механизмы действия нестероидных противовоспалительных препаратов: акцент на кардиоваскулярную безопасность

Кардиоваскулярная безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – объект пристального внимания исследователей и врачей в последние годы. Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема НПВП обусловлен несколькими причинами, в т.ч. прогипертензивными эффектами. Наибольший прогипертензивный эффект был описан для индометацина и напроксена. Терапевтический эффект всех НПВП реализуется за счет блокады индуцируемого в области воспаления фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что приводит к снижению образования простагландина Н2 и последующих продуктов его метаболизма. Недавние исследования ЦОГ в комплексе с оксикамами представили первое подробное описание способа связывания оксикамов через сеть с двумя молекулами воды в главном канале активной зоны ЦОГ. Также интерес к этому классу НПВП возрос благодаря открытию того факта, что некоторые производные оксикамов являются сильнодействующими ингибиторами не только микросомальной простагландин Е1-синтазы, но и микросомальной простагландин Е2-синтазы, осуществляющей конечный синтез основного медиатора воспаления – простагландина Е2 (ПГЕ2). Эти данные открывают перспективы в создании нового класса селективных
ингибиторов ПГЕ2.

Кардиоваскулярная безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – объект пристального внимания исследователей и врачей в последние годы [1, 2]. Согласно данным недавно опубликованных мета-анализов, НПВП повышают риск ишемического инсульта, развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ухудшения ее течения [3–5].

Согласно рекомендациям Евро-пейской антиревматической лиги (The European League Against Rheumatism, EULAR) 2016 г., необходима осторожность при назначении НПВП больным ревматоидным артритом (РА) и псориатическим артритом (ПсА), особенно пациентам с документированными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или при наличии факторов риска ССЗ [6]. По данным недавнего мета-анализа, неселективные НПВП и коксибы неблагоприятно влияют на течение ССЗ у больных РА и ПсА [7]. Тем не менее повышенный кардиоваскулярный риск обусловлен главным образом рофекоксибом, изъятым из продажи еще в 2004 г. Более того, согласно последним данным, индуцированный НПВП риск ССЗ ниже у больных РА по сравнению с общей популяцией [8].

Повышенный риск ССЗ на фоне приема НПВП обусловлен несколькими причинами, в т.ч. прогипертензивными эффектами. По данным мета-анализов, результаты которых были опубликованы в 1993 и 1994 гг. [9, 10], прием НПВП сопровождается повышением среднего артериального давления (АД) на 5 мм рт.ст. у больных артериальной гипертензией (АГ) и существенно снижает антигипертензивную эффективность β-адреноблокаторов [10]. Наибольший прогипертензивный эффект был описан для индометацина (повышение среднего АД на 3,59 мм рт.ст.) и напроксена (повышение АД на 3,74 мм рт.ст.) [9]. Позже была показана способность НПВП уменьшать антигипертензивную эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов ангиотензиновых рецепторов [11], в меньшей степени отмечено снижение эффективности терапии антагонистом кальция [12].

По данным систематического обзора A. Morrison и соавт. [13], посвященного влиянию неселективных НПВП на АД и частоту АГ, наибольший прогипертензивный эффект наблюдался у ибупрофена: повышение систолического АД на 3,54 мм рт.ст., 95% доверительный интервал (ДИ) – 2,70–4,39; диастолического АД – на 1,16 мм рт.ст., 95% ДИ – 0,68–1,64. Сходное влияние на АД продемонстрировал индометацин. В то же время изменение АД на фоне приема диклофенака не отличалось от эффекта плацебо. Применение ибупрофена увеличивает вероятность развития АГ по сравнению с плацебо (отношение шансов [ОШ] – 2,85, 95% ДИ – 1,44–5,65) [13].

Немногочисленные исследования с применением суточного мониторирования АД продемонстрировали, что неселективные НПВП и в большей степени ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) повышают среднесуточное АД [14, 15]. Особенно выраженный эффект на среднесуточное систолическое АД оказывает эторикоксиб [15]. Кроме того, НПВП отрицательно влияют на суточный ритм АД: увеличивается число пациентов с недостаточным снижением АД в ночное время [16]. В другом исследовании показано, что рофекоксиб существенно повышает средненочное систолическое и диастолическое АД, в то время как набуметон повышает среднесуточное АД без влияния на суточный профиль [17].

С другой...

Н.А. Шостак, А.А Клименко, Д.А. Аничков, А.А. Кондрашов