Фарматека №17 (330) / 2016

Новые реалии в лечении диссеминированной меланомы кожи с мутацией BRAF

25 ноября 2016

ФГБУ «РОНЦ им Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Диссеминированная меланома кожи (ДМК) – злокачественное новообразование, имеющее одни из самых высоких показателей смертности во всем мире. Низкая эффективность химиотерапии делает необходимым изучение новых групп препаратов для лечения ДМК. Открытие BRAF-мутации и разработка ингибиторов BRAF позволили существенно улучшить результаты лечения ДМК, а также изменить качество жизни пациентов. Комбинация таргетных препаратов, по данным последних исследований, обладает бóльшей, чем монотерапия, эффективностью. Комбинация BRAF- и MEK-ингибиторов (вемурафениб+кобиметиниб) в настоящее время может считаться новым высокоэффективным стандартом лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600.

Диссеминированная меланома кожи (ДМК) долгое время оставалась резистентной ко многим видам системной терапии. Эффективность химиотерапевтических режимов на основе дакарбазина или темозоломида не превышала при ДМК 10–20% [1]. Иммунотерапия интерфероном или интерлейкином-2 характеризуется высокой токсичностью и малой эффективностью. Только незначительному числу больных ДМК удается достичь ремиссии [1, 2].

Разработка в последнее время новейших методик секвенирования позволила достаточно полно охарактеризовать мутационную нагрузку клеток меланомы [3]. С помощью этих методик было показано, что меланома обладает наибольшей мутационной нагрузкой среди злокачественных опухолей. Мутации связаны с сигнальным путем RAS/RAF/MEK/ERK, играющим важную роль в регуляции жизненного цикла клетки. Этот сигнальный путь относится к семейству путей MAPK, которые отвечают за метаболизм, транскрипцию генов, пролиферацию и апоптоз. Центральное место в нем занимает мутация BRAF, присутствующая в 50–70% меланом. До 90% мутаций BRAF V600E обнаруживается у молодых пациентов [4]. Такие мутации ведут к активации протеинкиназ и, соответственно, к ускорению всего сигнального пути, что приводит к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток. Большинство мутаций происходит в 15-м экзоне, в кодоне 600 (BRAF V600). Мутация BRAF V600E встречается в 75% случаев, менее часто обнаруживается BRAF V600К (в 10–30% случаев), остальные мутации встречаются редко – около 1% случаев [5].

Вемурафениб – первый препарат группы BRAF-ингибиторов, одобренный на основании проведенных клинических исследований BRIM-2 и BRIM-3 для лечения больных ДМК с мутацией BRAF V600.

Во время исследования I фазы вемурафениб получили 55 пациентов, 49 из которых имели метастатическую меланому. В данном исследовании изучались не только оптимальная доза для последующих исследований и нежелательные эффекты, связанные с применением препарата, но и объективный ответ на терапию больных метастатической меланомой с мутацией BRAF. Оптимальная доза вемурафениба была установлена на уровне 960 мг 2 раза в сутки. Самыми частыми нежелательными эффектами 2-й и 3-й степеней были сыпь (15%), тошнота (10%), артралгия (18%), фотосенсибилизация (8%), слабость (8%), плоскоклеточный рак кожи (21%), зуд (6%) и пальмарно-плантарная дизестезия (5%). Большинство нежелательных эффектов (89%) оценивалось как 1-й и 2-й степеней.

Объективный ответ от больных метастатической меланомой с мутацией BRAF составил 81%: полный ответ был зафиксирован у 6% пациентов, частичный – у 75%. У пациентов с симптоматической метастатической болезнью улучшение наступило в пределах двух недель. Стоит отметить, что ответ на терапию наблюдался и со стороны тех больных, у кого изначально был повышен уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме крови (10 частичных ответов от 13 пациентов), а также со стороны тех пациентов, кто до этого получил более одной линии терапии (11 частичных ответов от 16 больных) [6].

Результаты международного несравнительного многоцентрового открытого исследования II фазы BRIM-2 были доложены на ежегодном конгрессе ASCO-2011. В исследование были включены 132 пациента с метастатической меланомой, до этого получившие одну или более линий системной терапии. Из их числа 61% больных имели заболевание стадии M1c, 49% получили более одной предшествовавшей линии терапии. Главной целью исследования было изучение объективного ответа на терапию. Этот показатель составил 52,3% (полный ответ – 2,3%). Медиана длительности ответа составила 6,2 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования – 6,8 месяца. Большинство нежелательных явлений было определено как 1-й и 2-й степеней: артралгия, сыпь, фотосенсибилизация, слабость, алопеция, зуд и кожные папилломы. Самым частым побочным эффектом 3-й степени был плоскоклеточный рак кожи (24,2%). Большая часть побочных эффектов была обратимой: требовалась модификация дозы или кратковременная отмена препарата. Редукция дозы потребовалась 42% пациентов в связи с артралгией, сыпью и увеличением уровня печеночных ферментов [7].

На основании полученных результатов инициировано большое ключевое исследование BRIM-3. Это международное рандомизированное открытое контролируемое многоцентровое исследование III фазы, в котором вемурафениб сравнивали с дакарбазином на больных нерезектабельной или метастатической ме...

М.Е. Абрамов, О.О. Гордеева, Е.И. Борисова, С.Л. Гуторов, Г.В. Вышинская
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.