Новые возможности применения бета-адреноблокаторов: особые свойства карведилола

Обсуждаются особенности механизмов действия и показания к применению карведилола. Рассматриваются его фармакологические свойства, не связанные непосредственно с бета-адреноблокирующим действием. У карведилола обнаружены эффекты периферического вазодилататора, обусловленные сопутствующим антагонизмом к альфа1-адренорецепторам. Его особенностью является также способность связывать образующиеся свободные радикалы (эффект "ловушки"). Приведены данные контролируемых клинических исследований, в которых оценивали эффективность и безопасность карведилола.

В начале 1980-х гг. в научной печати впервые появились сведения о карведилоле – новом неселективном β-адреноблокаторе (БАБ) со свойствами периферического вазодилататора, обусловленными сопутствующим антагонизмом к α1-адренорецепторам. В начале 1990-х гг. группа исследователей из Филадельфии под руководством Feuerstein G. обнаружила антиоксидантные свойства карведилола, характер и выраженность которых позволили говорить о его существенном отличии от других БАБ. Было установлено, что БАБ III поколения карведилол является лекарственным средством с улучшенным клиническим профилем и дополнительными преимуществами, выделяющими его из данного класса лекарственных средств.

Карведилол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и представляет собой рацемат двух энантиомеров (Rи S-форм). Блокада α1-адренорецепторов является следствием действия обоих энантиомеров, блокада β-адренорецепторов связана с эффектами S-формы. Особенностью карведилола является наличие в его молекуле карбазольной группы, определяющей уникальную относительно всех других БАБ способность препарата связывать образующиеся свободные радикалы (эффект “ловушки”).

При исследовании антиоксидантной активности карведилола на различных экспериментальных моделях in vitro (мембраны миокардиоцитов, гомогенаты мозговой ткани, липопротеиды низкой плотности, эндотелиоциты) установлена его выраженная способность блокировать индуцируемые различными специфическими стимулами процессы липопероксидации [21]. Параллельно удалось установить, что при реализации антиоксидантного действия карведилола не происходит истощения клеточного пула естественных антиоксидантов – α-токоферола (витамин Е) и глутатиона, вероятно из-за снижения потребности в расходовании этих субстратов.

В эквивалентных дозировках карведилол существенно превосходит пропранолол и метопролол в отношении предотвращения таких последствий экспериментального ишемического/реперфузионного повреждения миокарда, как его некроз, систолическая дисфункция, жизнеугрожающие аритмии [5]. Кроме того, в отличие от других БАБ карведилол оказывает местный противовоспалительный эффект, уменьшая инфильтрацию нейтрофилами поврежденной зоны за счет подавления экспрессии молекул адгезии, активируемой свободными радикалами [21].

В отличие от пропранолола карведилол предотвращает апоптоз миокардиоцитов, играющий важную роль в прогрессировании дисфункции декомпенсированного миокарда. Установлено, что карведилол угнетает индуцируемую свободными радикалами экспрессию апоптоз-индуцирующих белков: Fas – протеина, фактора некроза опухоли α [5].

В сравнительном исследовании с бисопрололом было показано, что карведилол снижает активность миелопероксидазы и угнетает свободно-радикальное окисление липидов [7]. Исследования, отражающие особенности механизма действия карведилола, представлены в таблице.

Таблица.Исследования, отражающие механизмы действия карведилола.

На 50-й ежегодной сессии Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology; ACC) были приведены результаты исследования по оценке клинической эффективности карведилола в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), свидетельствующие о благоприятном влиянии данного препарата на продолжительность и качество жизни пациентов.

В ходе исследований эффективности карведилола, проведенных в США, Австралии и Новой Зеландии с участием около 800 пациентов с легкой и умеренной ХСН, было установлено, что данный препарат в значительной мере улучшает функциональное состояние больных, снижает общую смертность, а также частоту госпитализаций (Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1997).

В плацебо-контролируемом исследовании PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise, 1996) назначение карведилола 278 больным умеренной и тяжелой ХСН на 39 % снижало комбинированный риск смерти и госпитализации независимо от их причины и на 46 % – число случаев госпитализации по поводу сердечнососудистых заболеваний.

В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании COPERNICUS показано, что карведилол на 35 % снижает общую смертность у крайне тяжелых больных ХСН III–IV функционального класса (ФК) [15]. В данном клиническом исследовании принимали участие 2289 пациентов, ФВ ЛЖ у которых была менее 25 %, несмотря на проводимую терапию. Пациенты были рандомизированы на две группы. Первую составили больные, получавшие в дополнение к стандартной терапии ХСН карведилол, а вторую – плацебо.

У пациентов, получавших карведилол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 20 % уменьшилась частота госпитализаций по любой причине, на 26 % – вследствие обострения сердечно-сосудистых ...

Напалков Д.А., Сеидова Н.М.