Фарматека №18 (251) / 2012

Новый подход к преодолению резистентности к гормонотерапии рака молочной железы

1 сентября 2012

1НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург; 2 СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург

Несмотря на то что эндокринотерапия является основным видом лечения больных гормоночувствительным раком молочной железы (РМЖ), получить ответ на проводимое лечение удается не во всех случаях. Речь идет о развитии первичной (de novo) или вторичной (приобретенной) резистентности к проводимой ранее гормонотерапии, в ряде случаев являющейся вполне обоснованной причиной отказа от продолжения гормонотерапии и начала химиотерапии. Текущий 2012 г. ознаменовался прогрессом в таргетной терапии метастатического РМЖ, резистентного к стандартным программам лекарственного лечения. Применение инновационного анти-mTOR-препарата эверолимуса (ингибитора передачи пролиферативного сигнала) в комбинации с экземестаном (стероидным ингибитором ароматазы) позволяет не только преодолевать резистентность к предшествующей гормонотерапии, но сохранять качество жизни больных РМЖ, продлив тем самым трудоспособный период их жизни.

Метастатический гормонозависимый (люминальный) рак молочной железы (РЭ+ РМЖ)

Современная противоопухолевая стратегия лекарственного лечения метастатического рака молочной железы (мРМЖ) направлена на увеличение общей выживаемости, снижение токсичности лечения и повышение качества жизни больных с учетом первичной и приобретенной резистентности опухоли [21]. Примером тому является изменение подходов к терапии РМЖ люминального типа А (РМЖ
с рецепторами эстрогенов – РЭ+, HER2-, Ki-67 < 14 %), который диагностируется в половине случаев РМЖ [1]. При этом мРМЖ люминального типа А – волнообразно протекающее заболевание с высокой частотой метастазирования в кости. Как правило, длительные периоды стабилизации меняются прогрессированием, редко сопровождающимся клинически значимыми метастазами в легкие и/или
печень. Последовательное применение нескольких линий гормонотерапии: антиэстрогенов (тамоксифена, фулвестранта), нестероидных ингибиторов ароматазы – ИА (летрозола или анастрозола), стероидных ИА (экземестана), прогестинов (мегестрола ацетата), позволяет относительно долго сохранять высокое качество жизни данной категории больных. Приоритетность и последовательность назначения той или иной линии гормонотерапии рассматриваются индивидуально в каждой конкретной ситуации и зависят от возраста больной, длительности безрецидивного периода, эффективности предшествующей эндокринотерапии, сопутствующей патологии и т. д. [2].

Резистентность первичная (de novo) и вторичная (приобретенная)

Несмотря на то что эндокринотерапия является основным видом лечения больных диссеминированным РЭ+ РМЖ, получить ответ на проводимое лечение удается не во всех случаях. Речь идет о развитии первичной (de novo) или вторичной (приобретенной) резистентности к проводимой ранее гормонотерапии, в ряде случаев являющейся вполне обоснованной причиной отказа от продолжения гормоно- и начала химиотерапии.

Механизм резистентности к гормонотерапии может быть объяснен тем, что функцию заблокированных РЭ на поверхности клетки могут взять на себя альтернативные нижележащие сигнальные пути, в частности внутриклеточный сигнальный каскад PI3K/AKT/mTOR. Субстрат комплекса mTORC1
фосфорилирует внутриклеточный домен AF-1 РЭ, который отвечает за не зависимую от лиганда активацию рецептора. Таким образом, альтернативная активация РЭ может способствовать развитию резистентности к эндокринотерапии [10, 20, 24, 26]. Это явилось теоретической предпосылкой
к изучению эффективности ингибитора mTOR эверолимуса для больных диссеминированным РЭ+ РМЖ, резистентных к гормонотерапии.

Механизм действия инновационного таргетного анти-mTOR препарата эверолимус

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих), важнейшего регулятора синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, деятельность которого нарушена в большинстве опухолевых клетках человека.
Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1 и ингибирует его способность к передаче сигналов. Блокировка трансляции основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к гипоксии, ведет к подавлению роста
и ангиогенеза опухоли [14]. Итак, таргетный анти-mTOR-препарат эверолимус является активным ингибитором передачи пролиферативного сигнала к делению опухолевых клеток, росту кровеносных сосудов и метаболизму клеток. Но проявится ли его биологическое направленное действие по отношению к гормонозависимому РМЖ, резистентному к нескольким линиям лекарственного лечения, включающего эндокринотерапию?

Прямой противоопухолевый эффект эверолимуса

В преклинических исследованиях был отмечен синергизм ингибитора m-TOR эверолимуса (производногосиралимуса) и ИА в отношении подавления пролиферации и индукции апоптоза опухолевых клеток [8]. В клиническом исследовании (II фаза) было показано, что комбинация эверолимуса с летрозолом значимо повышает частоту клинического ответа и снижает пролиферацию опухоли по сравнению с монотерапией летрозолом [5]. Кроме того, эверолимус обладает синергизмом и с антиэстрогенами, существенно усиливая их противоопухолевую активность. В исследовании TAM...

>
.Ю. Семиглазова, В.В. Семиглазов, Л.В. Филатова, П.В. Криворотько, В.В. Клименко ; М.Л. Гершанович, В.Ф. Семиглазов
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.