Обоснование эффективности и безопасности применения бета3-адреномиметика в медикаментозном лечении гиперактивного мочевого пузыря

В настоящий момент наиболее часто в лечении гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) применяются препараты, воздействующие на мускариновые рецепторы мочевого пузыря. Улучшение качества жизни и удовлетворенности лечением – ключевые факторы в приверженности терапии. Мирабегрон, первый в своем классе агонист ß3-адренорецепторов, служит альтернативой антимускариновым препаратам в лечении ГМП с установленной эффективностью и отличным профилем безопасности. Наблюдательные исследования могут предоставить данные о результатах лечения пациентов в обычной клинической практике, а реальные данные свидетельствуют о том, что длительность лечения мирабегроном может быть выше, чем у антимускариновых препаратов при ГМП. Проспективное исследование (BELIEVE) является крупнейшим в настоящее время европейским исследованием для оценки качества жизни, удовлетворенности лечением и приверженности терапии пациентов с гиперактивным мочевым пузырем, которым был назначен мирабегрон в рутинной клинической практике. Исследование BELIEVE получило официальное одобрение со стороны регулирующих органов во всех участвовавших странах на основе требований конкретной страны. Основная цель состояла в том, чтобы оценить изменение качества жизни по сравнению с исходным уровнем на основе опросника по гиперактивному мочевому пузырю. Вторичные цели включали оценку длительности лечения, удовлетворенности пациентов, использования ресурсов здравоохранения и побочных эффектов. Последующее наблюдение проводилось в течение 12 мес. с «окнами» посещения через 2–4 и 10–12 мес. Всего в исследование вошли 862 пациента из 8 европейских стран. 73,7% пациентов были женщины, средний возраст составил 61,2 года; 47,7% – 65 лет. В начале исследования 41,3% перешли на другие виды лечения ГМП, 42,2% лечение ранее не получали, 10,1% выбыли из исследования, 6,4% находились на комбинированной терапии. Проявление симптомов наполнения и общие показатели качества жизни улучшились с исходного уровня к 2–4 и 10–12 мес. Произошло заметное улучшение удержания мочи, увеличившись с 34,9% в начале исследования до 43,7% через 10–12 месяцев, и уменьшилось использование прокладок. Постоянство приема мирабегрона было на высоком уровне: 53,8% пациентов оставались на мирабегроне через 10–12 месяцев. В целом, никаких неожиданных нежелательных эффектов не наблюдалось, и они соответствовали известному профилю безопасности мирабегрона. Пациенты, получавшие мирабегрон, сообщили о значительном улучшении качества жизни и состояния здоровья, при этом уровень приверженности к длительному приему препарата составил 53,8% в течение
12 месяцев. Не было обнаружено никаких неожиданных проблем с безопасностью, и побочные эффекты соответствовали известному профилю безопасности мирабегрона.

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – тяжелое расстройство мочеиспускания, которым страдают не менее 17% населения старше 40 лет, из них 56% – женщины, 44% – мужчины [1]. Этиология и патогенез императивных расстройств мочеиспускания, обусловленных гиперактивностью мочевого пузыря, до настоящего времени не ясны. Существует несколько теорий развития данного заболевания. Нервная дегенерация является общим признаком развития гиперактивного мочевого пузыря. Распространенность учащенного мочеиспускания и ургентных позывов почти одинакова среди мужчин и женщин, а ургентное недержание мочи чаще встречается у женщин старших возрастных групп. 70% женщин связывают их появление с наступлением климактерия [1], что рассматривают как один из основных факторов риска развития ГМП у женщин. Важное значение в развитии ГМП отводят нарушению парасимпатической и симпатической иннерваций мочевого пузыря. Симпатическая система представлена адренорецепторами – альфа и бета. Альфа-адренорецепторы в основном расположены в шейке мочевого пузыря, простатическом отделе уретры, предстательной железе, а также в стенках сосудов и в меньшем количестве – в теле непосредственно мочевого пузыря. β-АР сопряженные с G-белком рецепторами норадреналина и адреналина, основных нейромедиаторов симпатической автономной нервной системы.

В мочевом пузыре фаза наполнения цикла мочеиспускания регулируется прежде всего симпатической нервной системой. Напротив, опорожнение мочевого пузыря стимулируется высвобождением ацетилхолина в парасимпатических нервных окончаниях [2]. В мочевом пузыре человека присутствуют β-адренорецепторы 1-го, 2 и 3-го типов. β3-адренорецепторы составляют не менее 95% от всех рецепторов в мочевом пузыре и считаются ответственными за релаксацию детрузора [3, 4]. β3-адренорецепторы специфичны именно для мочевого пузыря и могут быть идентифицированы в уротелии, интерстициальных клетках детрузора и непосредственно в гладкомышечных волокнах мочевого пузыря. Норадреналин связывается с β3-АР в мышцах детрузора, способствуя расслаблению [5]. Парасимпатическая стимуляция опосредована связыванием ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, которое приводит к сокращению детрузора. Гладкая мускулатура мочевого пузыря человека содержит смешанные популяции М2- и М3-подтипов. Основное количество мускариновых рецепторов в мочевом пузыре приходится на М2-подтип (80%). Известно, что М2-рецепторы составляют 4/5 всех мускариновых рецепторов мочевого пузыря [6]. Стимуляция М3-рецепторов ацетилхолином приводит к гидролизу фосфоинозитола, в конечном счете – к аккумуляции внутриклеточного кальция и сокращению гладкой мускулатуры. Активация М2-рецепторов ведет к ингибированию аденилатциклазы и возвращает симпатически ассоциированное расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря. В конечном результате это обусловливает наиболее эффективное полное опорожнение мочевого пузыря.

Для клинического проявления гиперактивности детрузора характерны безотлагательные (ургентные, императивные) позывы на мочеиспускание, поллакиурия, ноктурия и так называемое неудержание мочи при позыве (или ургентное недержание мочи). Возникая в любой период времени и зачастую в неудобном месте, указанные симптомы приносят значительное беспокойство больным. Ургентное недержание мочи не является обязательным условием для постановки диагноза ГМП, так как у примерно половины пациентов отмечаются только «сенсорные» симптомы: частые дневные и ночные мочеиспускания, ургентные позывы. Этот вариант симптомокомплекса получил название «сухого» гиперактивного мочевого пузыря. В случае присоединения ургентного недержания мочи принято говорить о «влажном» или «мокром» гиперактивном мочевом пузыре [7, 8]. В Европе приблизительно 17% взрослого населения испытывают симптомы ГМП; частые мочеиспускания (85%) представляют собой наиболее распространенный симптом, за которым следуют ургентные позывы к мочеиспусканию (54%) и недержание мочи (36%) [9]. Хотя большинство пациентов обращаются за медицинской помощью в связи с имеющимися у них симптомами, только треть получает необходимое лечение.

Одно из последних определений ГМП, одобренное ICS, отличается от приведенного выше [8]: гиперактивный мочевой пузырь – симптомокомплекс, характеризующийся ургентными позывами с ургентным недержанием мочи или без него, наличием учащенного мочеиспускания. Мужчины и женщины с выраженными симптомами ГМП отмечают низкий уровень качества жизни, обусловленного состоянием здоровья (HRQoL), и работоспособности, а также повышенную тревожность и депрессию по сравнению с пациентами с отсутствием либо легким проявлением данных симптомов (не вызывающих беспокойства).

Наиболее часто в лечении ГМП применяется медикаментозная терапия. Согласно общепринятым рекомендациям, методом первого выбора является фармакотерапия.

...

З.К. Гаджиева, Е.А. Атаманова