Оценка безопасности и эффективности лекарственного препарата Везустен® у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность лекарственного препарата Везустен®, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 5 мг по сравнению с плацебо у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем (ГМП).
Материалы и методы. Проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое сравнительное исследование в параллельных группах, которое относится к III фазе клинических испытаний и проводилось согласно Протоколу и Правилам GCP (good clinical practice – надлежащая клиническая практика). Исследование состояло из трех этапов: период скрининга (продолжительностью 14 дней, по истечении которых проводился Визит 1), период оценки эффективности терапии (продолжительностью 42±5 дней, где на 21±5-й день проводился Визит 2 с оценкой состояния здоровья пациента, а также Визит 3 по истечении периода оценки эффективности), период наблюдения (продолжительностью 28±2 дня и завершающимся Визитом 4 для контроля состояния пациентов и оценки безопасности терапии путем проведения телефонного опроса пациента врачом-исследователем).
Результаты. Везустен® при применении по схеме 3 раза в неделю в дозе 5 мг внутримышечно (суммарно 10 инъекций) оказывал выраженные положительные эффекты: среднее снижение суммы баллов по шкале TUFS (шкале суммарной оценки частоты и ургентности мочеиспусканий) в группе Везустен превышало среднее снижение суммы баллов в группе плацебо в 1,97 раза (p=0,0007), граница превосходящей эффективности составила 2,36 балла (p=0,022).
У 65,33% пациентов наблюдалось снижение суточного количества эпизодов ургентного недержания мочи на 50% и более по сравнению с исходным уровнем. В группе Везустен® отмечено в 2,15 раза более выраженное уменьшение среднего количества эпизодов недержания мочи по сравнению с группой плацебо. Эффекты препарата Везустен® продолжают статистически достоверно нарастать после завершения курса терапии от Визита 2 к Визиту 3, что может свидетельствовать о действии регуляторных пептидов на патогенез ГМП c восстановлением функции по механизму каскада пептидной регуляции, обеспечивающего восстановление структуры и функций клеток и тканей даже после завершения курса лечения.
Везустен® имеет благоприятный профиль безопасности: серьезных нежелательных явлений (СНЯ), а также статистически значимых различий между группами Везустен® и Плацебо в отношении остальных показателей безопасности, оцениваемых в исследовании, выявлено не было.
Заключение. Исследование продемонстрировало хороший профиль безопасности и превосходство препарата Везустен® над плацебо по снижению степени тяжести симптоматики ГМП по шкале TUFS (шкале суммарной оценки частоты и ургентности мочеиспусканий), а также по уменьшению количества эпизодов ургентного недержания мочи. Отмечено положительное влияние курса терапии препаратом Везустен® на качество жизни пациентов.
Везустен® является эффективным и безопасным лекарственным препаратом для лечения пациентов с ГМП.

Введение. Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – это широко распространенный симптомокомплекс (наблюдается у 16–19% взрослого населения) [1, 2], ключевой критерий которого – наличие ургентных позывов к мочеиспусканию, которые могут сопровождаться другими проявлениями – ургентным недержанием мочи, учащенным мочеиспусканием и ноктурией, в отсутствие доказанной инфекции нижних мочевыводящих путей (НМП) или других очевидных заболеваний НМП [3, 4].

Традиционно считалось, что ГМП — это проявление патологической сократительной активности детрузора. Однако, как показали исследования, у 30–46% пациентов с ГМП может развиваться характерная симптоматика ургентного учащенного мочеиспускания и без детрузорной гиперактивности, когда, по данным цистометрии наполнения, непроизвольные сокращения детрузора отсутствуют [5–7]. То есть в основе симптомов ГМП могут лежать различные патогенетические механизмы.

Приблизительно 20–30% случаев ГМП имеют нейрогенную природу – развивается в результате нарушений со стороны центральной и/или периферической нервной систем и может представлять собой симптом выявленного неврологического заболевания (например, при болезни Паркинсона, рассеянном склерозе, дисциркуляторной энцефалопатии, травмах и других заболеваниях спинного и головного мозга – так называемый незаторможенный нейрогенный мочевой пузырь) [7–9].

Более неоднозначным представляется этиопатогенез ненейрогенного ГМП. Уротелиальная теория связывает развитие аномальных сокращений детрузора с повышением чувствительности уротелия (например, при хроническом воспалении) и нарушением его взаимодействия с миоцитами и центральной нервной системой (ЦНС). Молекулярные механизмы такого взаимодействия во многом обеспечиваются сигнальными факторами (АТФ, NO), ко-медиаторами – пептидами и белками, синтезируемыми клетками уротелия и субуротелиального пространства (интерстициальными клетками, миофибробластами) [10].

Согласно миогенной теории (А. Elbadawi et al., 1993), ненейрогенный ГМП может возникать из-за развития не типичных для детрузора межклеточных соединений, обладающих большей проводимостью и приводящих к чрезмерному распространению локальных сокращений. Причем наблюдаемые изменения миоцитов не относились к дегенеративным, являлись нестойкими [11], а надлежащая среда (in vitro и in vivo), по словам авторов, побуждала клетки гладкой мускулатуры быстро восстанавливать специализированные соединения и устранять атипичные, приводя к восстановлению функции [11–14].

Подобной регулирующей средой мочевого пузыря, способной обеспечивать адекватную структуру тканей, поддерживать нормальное межклеточное внутритканевое (в т.ч. между клетками детрузора) и межтканевое взаимодействие (между уротелием, нейронами и миоцитами), является протеом и пептидом (совокупность белков и пептидов, производимых за определенный период времени) уротелия и субуротелиального пространства [15].

В составе протеома уротелия обнаружено 52 белка и пептида, регулирующих активность сигнальных молекул мочевого пузыря (АТФ, NO, ацетилхолина и др.) и тем самым участвующих в нейрональном контроле, 17 протеинов, влияющих на образование эпителиальной ткани и воспалительный ответ, а также как минимум три белка (CR1L, HTT, INHA), оказывающих прямое воздействие на сократительную активность миоцитов детрузора [15].

Состав протеома органа в норме стабилен и сходен у различных особей, его изменение коррелирует с нарушением регуляторного гомеостаза и развитием дисфункциональных расстройств. Действительно, выявлены значительные различия в составе протеома в здоровом мочевом пузыре и при ГМП: биосинтез почти 40% белков (201 из 507), выраженный в норме, был подавлен при ГМП, а 19,5% (74 из 380) белков встречались исключительно при ГМП, но не в здоровом состоянии. Особенно заметной была разница в уровне транскрипции белков, контролирующих активность сигнальных молекул [15].

Таким образом, актуален поиск этиопатогенетической терапии ГМП, способной регулировать состав протеома, активность сигнальных факторов и нарушенное межклеточное взаимодействие, тем самым возвращая здоровое функционирование органа независимо от причины, вызвавшей дисбаланс [19]. Перспективной в этом ключе представляется разработка лекарственных препаратов на основе органоспецифических регуляторных пептидов, модулирующих экспрессию генов и белков, т.е. способных восстанавливать синтезирующую активность уротелия и состав протеома, измененный вследствие патологического состояния, восстанавливающих нормальную структуру и взаимодействие гладкомышечных клеток. Другим важным аспектом является способность регуляторных пептидов мочевого пузыря модулировать нервно-мышечный сигнал, выступая в качестве ко-медиаторов, выделяющихся из нервных окончаний вместе с классическими медиаторами, с наличием специфических рецепторов к ним на мембране клетки [20–23].

Везустен® представляет собой лекарственный препарат, состоящий из комплекса регуляторных пептидов с молекулярной массой не более 10кДа, выделенных из моче...

Д.Ю. Пушкарь, Ю.А. Куприянов, С.И. Гамидов, Г.Г. Кривобородов, Л.Г. Спивак, С.Х. Аль-Шукри, Д.М. Лерман, В.Г. Гомберг, Е.Н. Богдан, В.Л. Щукин, К.Х. Чибиров, В.В. Гелашвили, А.К. Гураль, Н.Г. Кешишев, М.А. Старосельская, Н.А. Бастрикова