Оценка безопасности и эффективности лекарственного препарата на основе регуляторных полипептидов семенников PPR-001

Цель: оценка эффективности и безопасности лекарственного препарата PPR-001 (лиофилизат) по сравнению с плацебо у мужчин с нарушениями сперматогенеза.
Материалы и методы. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое проспективное многоцентровое исследование в параллельных группах.
Результаты. Установлено, что препарат обладает эффективностью и положительно влияет на концентрацию сперматозоидов в эякуляте, повышая процент прогрессивно подвижных форм и число морфологически нормальных форм сперматозоидов.
В качестве первичной переменной эффективности оценивали долю пациентов, у которых наблюдался терапевтический ответ (ТО) на Визите 3. Под ТО подразумевалось не менее чем 20%-ное увеличение концентрации и/или прогрессивной подвижности сперматозоидов в эякуляте по сравнению с исходным уровнем. Была подтверждена гипотеза о превосходящей эффективности по первичной переменной эффективности исследуемого препарата по сравнению с плацебо (граница превосходящей эффективности составила более 27%).
Нежелательные явления (НЯ) были выявлены у 65 пациентов из 100 (34 пациента в группе PPR-001 и
31 – в группе плацебо), статистически значимых различий между группами не было. Все выявленные НЯ имели легкую степень тяжести. Отрицательной динамики по результатам оценки жизненно важных функций, биохимических и клинических анализов крови, клинического анализа мочи, показателей электрокардиограммы (ЭКГ) не выявлено.
Заключение. Исследование продемонстрировало хороший профиль безопасности и превосходство препарата PPR-001 над плацебо в отношении увеличения концентрации и подвижности сперматозоидов в эякуляте. Также было выявлено достоверное увеличение числа морфологически нормальных форм сперматозоидов в группе PPR-001.

Введение. В современном мире бесплодие занимает важное место среди актуальных проблем в медицине. Отсутствие беременности в течение 1 года заставляет 15% супружеских пар обращаться к специалистам [1, 2].

В среднем у 50% бездетных пар бесплодие связано с «мужским фактором» и зачастую ассоциировано с неблагоприятными внешними факторами среды, повышением частоты воспалительных процессов половых органов мужчин и аномалиями развития [3–7]. До 25% случаев из числа всех обследованных мужчин составляют идиопатические формы с неуточненной причиной бесплодия, тяжело поддающиеся лечению [1, 8, 9].

В обеспечении мужской фертильности важную роль может играть протеом (совокупность белков и пептидов) семенников. По разным оценкам и исследованиям, в семенниках обнаружено до 6000 пептидных соединений, каждое из которых участвует в регуляции сперматогенеза [10]. Любое изменение в протеоме спермы или семенной плазмы может оказать неблагоприятное влияние на нормальную физиологическую функцию сперматозоидов. Ряд исследований выявили изменения в протеоме спермы и семенной плазмы, ассоциированные с такими факторами мужского бесплодия, как варикоцеле [11–16], идиопатическое бесплодие [17–19], необъяснимое бесплодие [20–23], повышенный окислительный стресс [24–26] и рак яичек [27, 28].

Важная роль в синтезе белков и пептидов, то есть в создании протеомной среды, принадлежит клеткам Сертоли. Они участвуют в поддержании процесса сперматогенеза, в том числе выделяют транспортные и железо-связывающие белки, например трансферрин и церулоплазмин; адгезивные белки; обеспечивают транспортировку питательных микроэлементов, необходимых для развития сперматозоидов, через гематотестикулярный барьер. В семенниках млекопитающих сперматогониальные стволовые клетки находятся в тесном контакте с клетками Сертоли. Клетки Сертоли являются важным участником сперматогенеза, секретируя компоненты базальной мембраны и обеспечивая паракринную, юкстакриновую передачу сигналов [29, 30]. При расщеплении белков, синтезируемых клетками Сертоли, образуются регуляторные пептиды [31].

Регуляторные пептиды осуществляют перенос между клетками информации, закодированной с помощью последовательности аминокислот и конформационных модификаций, благодаря чему влияют на пролиферацию, дифференцировку и межклеточные взаимодействия, обеспечивая тонкую настройку сперматогенеза. За счет участия в регуляции экспрессии генов и синтеза белков регуляторные пептиды предотвращают повреждения ДНК и усиливают течение репаративных процессов [32–35].

PPR-001 представляет собой лекарственный препарат, состоящий из комплекса регуляторных пептидов с молекулярной массой не более 10 кДа.

Препарат прошел полный комплекс доклинических исследований, которые свидетельствуют об отсутствии острой и хронической токсичности, канцерогенных, эмбриотоксических, мутагенных, иммунотоксических и тератогенных свойств, а также местнораздражающего и аллергизирующего действий [36, 37].

Было изучено тканеспецифическое действие препарата PPR-001, показано достоверное увеличение зоны роста эксплантатов семенников (суммарно 800 эксплантатов) и отсутствие влияния на органотипические культуры других органов [36].

PPR-001 восстанавливал нарушенный сперматогенез, достоверно увеличивал количество сперматозоидов и повышал оплодотворяющую способность в экспериментальной модели радиационного старения крыс [39].

Проведенные клинические исследования I фазы с участием здоровых мужчин-добровольцев и исследования II фазы с участием пациентов с нарушениями сперматогенеза подтвердили благоприятный профиль безопасности и эффективность PPR-001 в отношении влияния на концентрацию и подвижность сперматозоидов [40, 41], что позволило получить разрешение на проведение регистрационных клинических исследований III фазы лекарственного препарата.

Полученные на сегодняшний день данные позволяют предположить, что благодаря тканеспецифическому воздействию на структуры яичка и нормализации их функциональной активности PPR-001 может быть эффективным в лечебной программе пациентов с различными формами бесплодия, связанными с недостаточной выработкой нормальных сперматозоидов. Такие больные, по нашему мнению, составляют до 20% контингента наблюдаемых урологами мужчин.

Материалы и методы. В настоящей работе представлены данные рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого проспективного многоцентрового исследования в параллельных группах, проведенного в соответствии с принципами GCP (good clinical practice – надлежащая клиническая практика), номер протокола – TST-06-2019. Цель данного исследования – оценка эффективности и безопасности препарата PPR-001 по сравнению с плацебо у мужчин с нарушениями сперматогенеза.

Исследование состояло из трех этапов:

• Период скрининга – продолжительностью до 14 дней;
• Период оценки эффективности терапии – 90±5 дней;
• Период наблюдения – 14 дней±2 дня.

Лабораторное обследование включило спермограмм...

Д.Ю. Пушкарь, Ю.А. Куприянов, А.Н. Берников, С.И. Гамидов, А.В. Тетенева, Л.Г. Спивак, И.С. Шорманов, А.И. Новиков, С.Х. Аль-Шукри, Е.Н. Богдан, В.Л. Щукин, А.Г. Борискин