Фарматека №8 / 2021
Оценка безопасности и переносимости ингибитора сериновых протеаз в наружной лекарственной форме (Часть 2)
1) Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия;
2) Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия;
3) Санкт-Петербургский государственный технологический институт (Технический университет), Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. Высокая распространенность псориаза, социальная и психологическая дезадаптация больных, а также широкое развитие диагностических и лечебных методов обусловили актуальность изучения данной темы. Открытие нового класса интерлейкина-36 способствовало созданию новой концепции топической таргетной терапии для больных псориазом. В рамках реализации данного направления нами создан новый препарат, ингибирующий сериновые протеазы в коже и таким образом подавляющий развитие интерлейкином-36 обусловленное воспаление и формирование псориатических элементов. Важнейшим этапом при создании нового препарата является оценка его безопасности и переносимости в доклинических исследований на лабораторных животных.
Цель исследования: оценка безопасности и переносимости сивелестата на лабораторных животных при его наружном применении.
Методы. Для определения безопасности крема сивелестата оценивали его острую токсичность, а для выявления переносимо-
сти – местнораздражающее, кожно-резорбтивное действия и аллергизирующие свойства. Оценку острой токсичности проводили на 10 инбредных мышах линии BALB/с, 10 аутбредных мышах и 10 аутбредных крысах, которым наносили препарат в количестве 2000 мг/кг, что составляло от 40 до 400 мг в зависимости от вида и веса лабораторных животных. Местно- раздражающее действие определяли на 10 инбредных и 10 аутбредных мышах (5 мышам каждой группы однократно наносили 5%-ный сивелестат и 5 – индифферентный крем). Аллергизирующее действие проводили на 10 инбредных и 10 аутбредных мышах (5 мышам каждой группы наносили 5%-ный сивелестат и 5 – индифферентный крем). Кожно-резорбтивное действие проводили на 10 инбредных и 10 аутбредных мышах (хвосты 5 мышей каждой группы погружали на 30 минут в 5%-ный сивелестат и 5 – в индифферентный крем).
Результаты. В ходе оценки острой токсичности при наружном однократном применении препарата сивелестат в дозе 2000 мг/кг в течение 10 дней гибель животных отсутствовала, признаков интоксикации отмечено не было. При определении местнораздражающего действия изменений в общем состоянии, поведении, появления кожной сыпи отмечено не было. При проведении эпикутанной сенсибилизации на протяжении 2 недель реакции кожи по шкале оценки кожных проб не обнаружено, аллергизирующих свойств препарат на исследуемых животных не проявлял.
Заключение. На основании результатов оценки острой токсичности, местнораздражающего, кожно-резорбтивного действий и аллергизирующих свойств на лабораторных животных установлен благоприятный профиль безопасности и переносимости 5%-ного крема сивелестата.
Введение
Псориаз – хроническое распространенное мультифакториальное иммуноопосредованное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся повышенной скоростью деления кератиноцитов.
Наиболее эффективны для лечения псориаза системные биологические препараты. В то же время ряд нежелательных явлений, противопоказаний и высокая цена ограничивают их назначение [1].
Разработка новых препаратов, избирательно подавляющих специфичные для псориаза медиаторы воспаления на местном уровне, позволит избегать недостатков, присущих системной терапии [2].
В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений терапии псориаза является подавление воспаления, опосредованного интерлейкином-36 (ИЛ-36). Данный цитокин – ведущий в патогенезе пустулезного псориаза. Кроме того, накапливается все больше сведений о его значении и для бляшечной формы заболевания [3, 4].
Необходимо отметить тот факт, что IL-36 в коже присутствует в неактивной форме. Для его активации необходимы сериновые протеазы нейтрофилов (катепсин G, нейтрофильная эластаза и протеиназа-3) [5]. Проведенные исследования показали, что в коже больных псориазом уровень сериновых протеаз значительно выше, чем у здоровых лиц, что позволяет рассматривать их в качестве мишеней для разработки таргетной терапии больных псориазом [6].
В Японии был синтезирован ингибитор сериновых протеаз – новый лекарственный препарат сивелестат (N-[2-[4-(2,2-диметилпропионилокси) фенилсульфониламино] бензоил]). Сивелестат применяется в ряде стран для системной терапии острой дыхательной недостаточности и цирроза печени, но для наружной терапии псориаза изучается впервые [7].
Цель исследования: оценка безопасности и переносимости сивелестата на лабораторных животных при его наружном применении.
Методы
Для определения безопасности препарата оценивали его острую токсичность, а для выявления переносимости – местно раздражающее, кожно-резорбтивное действия и аллергизирующие свойства.
Изучение острой токсичности
Изучение острой токсичности проводили, согласно методическим указаниям по изучению общетоксического действия фармакологических веществ.
Оценку острой токсичности проводили на 10 инбредных мышах линии BALB/с, 10 аутбредных мышах и 10 аутбредных крысах, которым наносили препарат в количестве 2000 мг/кг. Применялся наружный способ нанесения препарата, т.к. именно этот путь используется для изучения терапевтической эффективности действия сивелестата. После окончания периода карантина животных рандомизировали в две группы, волосы на коже спины однократно брили бритвой с острым лезвием, не допуская п...
