Олапариб – перспективное направление терапии при BRCA-ассоциированных опухолях

Представлены результаты клинических исследований перорального PARP-ингибитора олапариба на больных рецидиврующим раком яичников и при ряде других опухолей. Препарат показан больным при наличии герминальных мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Хотя эти мутации наблюдаются только в 10% случаев рака яичников, они представляют собой мощный фактор риска развития данной опухоли. Частота ответа на олапариб в клинических исследованиях составляет 26–40%. Имеются данные о перспективности применения олапариба при метастатическом HER2-негативном раке молочной железы у больных герминальной мутацией BRCA и метастатическом гормонорезистентном раке предстательной железы.

Рак яичников (РЯ) – пятая по частоте причина женской онкологической смертности и одна из самых частых причин смертности при онкогинекологических заболеваниях [19]. Преимущественно неблагоприятный прогноз при данной опухоли прежде всего обусловлен тем, что в 70% случаев РЯ выявляется на поздней стадии. Несмотря на высокую эффективность лекарственной терапии, применяемой в первой линии лечения, у большей части пациенток возникает рецидив заболевания. Пятилетняя выживаемость составляет 45,6% [19].

BRCA1 и BRCA2 – гены опухолевой супрессии, отвечающие за репарацию повреждений ДНК, возникающих вследствие канцерогенного действия факторов окружающей среды или в результате генетических рекомбинаций [7]. Мутации данных генов могут приводить к утрате способности ДНК к восстановлению, что в свою очередь приводит к накоплению других мутаций и в конечном итоге – к возникновению злокачественной опухоли. Хотя эти наследственные мутации наблюдаются только в 10% случаев РЯ, они представляют собой мощный фактор риска развития данной опухоли [20]. При наличии мутации BRCA вероятность возникновения РЯ увеличивается в 27–44% по сравнению с 1,6% в ее отсутствие [8]. Герминальные и соматические мутации BRCA1 и BRCA2 обнаруживаются примерно у 17 и 6% больных серозным РЯ соответственно [1].

Больные распространенным РЯ чаще всего получают лекарственное лечение в объеме 6–8 циклов комбинации доцетаксел/паклитаксел+карбоплатин. Частота ответа при использовании этого режима достигает 75%, медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) составляет 16–21 месяц. У части пациенток в последующем возникает резистентность к платиносодержащим комбинациям препаратов [3]. В случае развития позднего рецидива болезни (более 6 месяцев после завершения химиотерапии) предпочтительным вариантом лечения служат комбинации таксанов и препаратов платины. Не существует стандартных режимов химиотерапии при раннем рецидиве РЯ (менее 6 месяцев после завершения химиотерапии), а также при последующих рецидивах. Такие больные могут получать лечение в режимах химиотерапии на основе доцетаксела, гемцитабина, паклитаксела и топотекана. Результаты лечения пациенток во второй и третьей линиях не представляются удовлетворительными.

Олапариб (Линпарза, AstraZeneca) одобрен FDA для использования в 2014 г. Препарат показан больным при наличии герминальных мутаций генов BRCA1 и BRCA2 и распространенном РЯ. Олапариб ингибирует белки поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP) – ключевых ферментов в каскаде репарации одноцепочечной ДНК [15]. При ингибировании PARP и мутаций BRCA1 и BRCA2 в опухолевой клетке отсутствуют сразу два важных механизма репарации ДНК. Это приводит к аккумуляции повреждений ДНК, в результате которой происходит гибель клетки за счет «синтетической летальности» [8].

PARP – группа ферментов, участвующих в разнообразных сигнальных путях клеточного гомеостаза, таких как регуляция или транскрипция, репликация ДНК, репарация ДНК [7]. Два члена семейства PARP – PARP1 и PARP2 – задействованы в репарации ДНК и поддержании стабильности генома. В частности, ингибирование PARP1 и соответствующих ему механизмов репарации приводит в появлению разрывов одноцепочечной ДНК, что в свою очередь ведет к появлению разрывов в двухцепочечной ДНК [7].

В клетках с наличием мутации BRCA1/2 отсутствует способность репарации двухцепочечной ДНК, в связи с чем активируется запасной сигнальный путь репарации – негомологичное соединение концов [7, 20], что ведет к возникновению хромосомной нестабильности и гибели клетки.

PARP-ингибиторы высокоизбирательны в отношении клеток – носителей мутации BRCA1/2, и практически не воздействуют на здоровые клетки [7]. В клетках с герминальной мутацией BRCA обычно присутствует одна немутированнная аллель гена, позволяющая ему выполнять свою функцию. В опухолевой клетке – носителе мутации BRCA аллель гена «дикого» типа инактивирована, что сопровождается повышенной чувствительностью к ингибированию PARP. Наличие этих двух условий приводит к селективной гибели опухолевых клеток [20].

Олапариб – пероральный PARP-ингибитор (PARP-1, PARP-2, PARP-3), обладающий противоопухолевой активностью при РЯ и ряде других злокачественных опухолей [9]. Препарат обладает селективной активностью в отношении клеток опухоли, в которых нарушен такой механизм репарации ДНК, как гомологичная рекомбинация [4]. Ингибирование PARP приводит к нарушению репарации одноцепочечной ДНК, что вызывает появление разрывов двухцепочечной ДНК. Нарушение механизма гомологичной репарации ведет к остановке клеточного цикла или к гибели клетки.

Доклинические данные о чувствительности клеток с BRCA-дефицитом к PARP-ингибитору cтали основанием для проведения клинических исследований

М.Е. Абрамов, Е.И. Чичиков, Е.И. Борисова, С.Л. Гуторов