Опыт применения дупилумаба пациентами с атопическим дерматитом

Атопический дерматит (АтД) представляет собой иммуноопосредованное заболевание кожи, в основе которого лежит активация Th2-клеток и нарушение функции эпидермального барьера. За последние десятилетия распространенность атопических заболеваний, включая АтД, бронхиальную астму, аллергический ринит и пищевую аллергию, имеет тенденцию к росту в общемировой популяции. АтД оказывает влияние на качество жизни пациентов в результате недосыпания из-за частого развития выраженного зуда кожи, обеспокоенности пациентов состоянием кожи и их социальной стигматизации, что наиболее выражено при длительном и упорном течении болезни. В настоящее время АтД остается междисциплинарной проблемой, его изучением занимаются не только дерматовенерологи, но и аллергологи-иммунологи, а также педиатры, что объясняется сложным иммунопатогенезом заболевания, разнообразием его клинических проявлений, порой возникающими трудностями в подборе адекватной терапии. Нередки ситуации торпидного течения заболевания, когда существующее разнообразие методов лечения не оказывает должного эффекта. Таким образом, можно считать перспективным использование новых методов терапии, в частности генно-инженерных биологических препаратов, направленных на основные звенья патогенеза заболевания. В настоящей статье приведены основные сведения об АтД, иммунопатогенезе АтД, клинических случаях использования биологического препарата ингибитора рецепторов интерлейкина-4 (ИЛ-4)/ИЛ-13 дупилумаба у пациентов с тяжелыми формами АтД.

Введение

Атопический дерматит (АтД) – распространенное многофакторное воспалительное заболевание кожи хронического рецидивирующего течения, характеризующееся истинным полиморфизмом высыпаний [1, 2]. За последние десятилетия распространенность атопических заболеваний, включая АтД, бронхиальную астму (БА), аллергический ринит (АР) и пищевую аллергию (ПА), имеет тенденцию к росту в общемировой популяции. Атопические заболевания нередко взаимосвязаны на протяжении жизни пациента в рамках такого явления, как атопический марш. Данный термин подразумевает прогрессирование с течением времени от АтД к АР, БА и ПА, а АтД считают «точкой входа» для последующих атопических заболеваний [3].

АтД оказывает влияние на качество жизни пациентов в результате недосыпания из-за частого развития выраженного зуда кожи, обеспокоенности пациентов состоянием кожи и их социальной стигматизации [4]. Как фенотип АтД представляется весьма гетерогенным с позиции этиологии заболеванием. Выделяют три основных вида дефектов при АтД: дефекты барьерной функции эпидермиса, врожденного иммунитета и иммунной регуляции. По данным литературы, у 80% детей, страдающих АтД, отмечается отягощенный семейный анамнез, при этом наличие атопических заболеваний хотя бы у одного из родителей повышает риск развития АтД у ребенка до 45–50%, что формально соответствует аутосомно-доминантному типу наследования – 50%-ный риск передачи заболевания [3, 5, 6].

АтД характеризуется нарушением барьерной функции кожи, снижением содержания длинноцепочечных жирных кислот в липидном слое и лимфогистиоцитарной инфильтрацией [1]. Это приводит к повышенной трансэпидермальной потере жидкости и воспалению кожи [1]. В патогенезе АД важную роль играет Т2-воспаление, обусловливающее дефекты кожного барьера, которое в основном опосредовано Th2-клетками клетками и врожденными лимфоидными клетками 2 типа. Так, в коже больных АтД отмечается повышение уровня T2-цитокинов, продуцируемых данными типами клеток, таких как интерлейкин-4 (ИЛ-4), -10, -13 и -31, наряду с которыми отмечается активизация воспалительных дендритных эпидермальных клеток, вместе с тем имеет место снижение уровня Th1-опосредованных цитокинов, таких как интерферон-γ и ИЛ-2, также отмечается снижение уровня кателицидина и числа плазматических дендритных клеток [1]. Ключевую роль в патогенезе АтД отводят ИЛ-4 и -13, данные цитокины вызывают спонгиоз эпидермиса и снижают экспрессию гена белка филаггрина (FLG) в кератиноцитах, что приводит к нарушению кожного барьера [7–9]. FLG является ключевым белком, участвующим в дифференцировке клеток эпидермиса и осуществлении его барьерной функции; образуется в ходе окончательной дифференцировки зернистых клеток эпидермиса, когда профилаггрин кератогиалиновых гранул протеолитически расщепляется на молекулы филаггрина, которые быстро агрегируют с кератиновым цитоскелетом, что приводит к коллапсу зернистых клеток в плоские безъядерные чешуйки. Образовавшийся роговой слой служит барьером, предотвращающим не только потерю воды, но и проникновение аллергенов и инфекционных агентов [3, 10]. Именно дефектный кожный барьер в сочетании со снижением защитных цитокинов (Th1-опосредованных) и антимикробных пептидов объясняет высокую восприимчивость пациентов с АтД к бактериальным, грибковым и вирусным патогенам [1].

Помимо отрицательного влияния на экспрессию FLG цитокины ИЛ-4 и -13

стимулируют экспрессию ИЛ-31. Повышенная экспрессия ИЛ-31 Th2-клетками приводит к усилению зуда у пациентов с АтД [1, 8, 9]. ИЛ-4 и -13 также связаны с дифференцировкой B-клеток и повышением продукции иммуноглобулина E (IgE) [1]. Кроме того, сообщается о корреляции уровней ИЛ-4 и -13 с тяжестью течения АтД [2, 11].

Таким образом, АтД – это иммуноопосредованное заболевание, в основе которого лежит Т2-воспаление и нарушение функции эпидермального барьера. Данное положение стало основой для разработки препаратов, направленных на подавление ИЛ-4 и -13 в терапии АтД как ключевых Т2-цитокинов, участвующих в патогенезе заболевания [12].

Наружной терапии (в т.ч. проактивная) топическими глюкортикостероидами (ТГКС) или ингибиторами кальциневрина достаточно для контроля большинства пациентов с АтД легкой или умеренной степени тяжести [2, 13–16]. Переход от наружной терапии к системным препаратам может потребоваться в случаях умеренной и тяжелой степеней заболевания, резистентных к местной терапии. Для лечения таких случаев могут быть назначены общие системные иммунодепрессанты (циклоспорин,

З.Б. Маршани, Е.В. Свечникова