Фарматека №7 / 2020

Опыт применения комбинированного таргетного режима вемурафениб+кобиметиниб в лечении метастатической меланомы кожи с мутацией BRAF V600E у пациента с наличием ВИЧ-инфекции, получающего антиретровирусную терапию

29 июня 2020

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия;
2) Санкт-Петербургский государственный университет, Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, Санкт-Петербург, Россия;
3) Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург, Россия;
4) Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

Актуальность. Наличие ВИЧ-инфекции служит фактором риска возникновения многих злокачественных заболеваний, включая меланому кожи. С учетом отсутствия в настоящее время стабилизации показателей заболеваемости как меланомы кожи, так и ВИЧ-инфекции чрезвычайную социальную значимость приобретает поиск эффективных и безопасных способов лечения при сочетании данных заболеваний. Комбинированная терапия вемурафенибом и кобиметинибом служит стандартом лечения и обладает высоким терапевтическим потенциалом для больных метастатической меланомой с наличием мутации в гене BRAF V600. Профиль токсичности комбинации вемурафениба и кобиметиниба был приемлемым и управляемым в рамках проведения международных клинических исследований и в реальной онкологической практике, однако спектр нежелательных явлений на фоне совместного их применения с антиретровирусными препаратами в настоящее время остается неоцененным.
Описание клинического случая. Представлен опыт клинического применения комбинированного таргетного режима вемурафениб+кобиметиниб в лечении BRAF-положительной метастатической меланомы кожи у пациентки с наличием ВИЧ-инфекции, получавшей антиретровирусную терапию (АРВТ). Проводимое лечение сопровождалось выраженными явлениями кожной токсичности, которые могут быть связаны с межлекарственным взаимодействием таргетной терапии с двумя препаратами АРВТ (ритонавир, дарунавир), являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и обладающими узким терапевтическим потенциалом. Тем не менее с учетом изначальной степени распространения меланомы на момент начала противоопухолевой терапии, полученного эффекта и возможности коррекции токсических эффектов в крайне быстрые сроки проведение лечения комбинацией таргетных препаратов вемурафениб+кобиметиниб в рассмотренной клинической ситуации обоснованно. У пациентки сохраняется удовлетворительное общее состояние и эффект стабилизации опухолевого процесса после 8 месяцев лечения.
Заключение. Принимая во внимание многофакторный характер ВИЧ и онкологических заболеваний, а также потенциальное взаимодействие между антиретровирусными и противоопухолевыми препаратами, необходимы улучшенная координация лечения и связи между онкологами и специалистами-инфекционистами. Также необходимо накопление клинического опыта совместного применения АРВТ и противоопухолевых препаратов для получения полной информации об эффективности и безопасности лечения данной категории больных.

Введение

В настоящее время меланома сохраняет за собой стабильную тенденцию к увеличению показателей заболеваемости во всем мире. В России с 2008 по 2018 г. стандартизированный показатель среднегодового прироста заболеваемости меланомой кожи составил 2,48% на 100 тыс. населения, а за десятилетний период – 28,72%. Кумулятивный риск заболеть на территории Российской Федерации в 2018 г. составил 0,54 против 0,41 в 2008 г. [1]. Существуют научные работы, демонстрирующие на основе анализа прогностической модели дальнейшее увеличение показателей заболеваемости данной онкопатологией среди популяций США, Великобритании, Швеции, Норвегии, Австралии и Новой Зеландии вплоть до 2031 г. в среднем на 3% в год [23].

Наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД) входит в устоявшийся перечень факторов риска возникновения меланомы ввиду установленной иммуногенности данной злокачественной опухоли [6]. Известно, что иммуносупрессия связана с риском возникновения меланомы, о чем свидетельствует повышение показателей заболеваемости у реципиентов органов после трансплантации, получающих иммунодепрессанты [11], а из клинических наблюдений получены данные о спонтанном регрессе опухоли у некоторых пациентов с первичной меланомой и регрессе, связанном с аутоиммунной депигментацией кожи и витилиго [8, 9].

Согласно мировым статистическим данным, в 2018 г. показатель новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией среди взрослых снизился на 16% относительно 2010 г., с 2,1 (1,6–2,7) млн заболевших до 1,7 (1,4–2,3) млн [2]. Однако на территории Европейского континента Россия в 2017 г. возглавила список стран по количеству новых случаев ВИЧ среди граждан – 106 698 новых случаев заражения. К концу 2018 г. общее число зарегистрированных россиян, инфицированных ВИЧ, составило 1 329 331. Территориальными центрами по профилактике и борьбе со СПИД в 2018 г. сообщено о 103 995 новых случаях ВИЧ-инфекции, что на 2,5% меньше, чем в предыдущем году. С 2005 г. регистрировался ежегодный рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией в среднем на 10% в год, но в 2018 г. показатель заболеваемости составил 70,8 на 100 тыс. населения, снизившись на 2,6% по сравнению с показателем 2017 г. Однако сохраняется тенденция к увеличению числа больных СПИДом и связанных с ним летальных исходов: так, в 2018 г. в Российской Федерации умерли 280 833 больных ВИЧ-инфекцией (на 2,3% больше, чем в 2017 г.) [3].

Стандартное отношение заболеваемости (SIR, Standard incidence ratio) служит наиболее часто используемым эпидемиологическим показателем оценки риска возникновения злокачественных новообразований при ВИЧ-инфекции [10]. До появления антиретровирусной терапии (АРВТ) данный показатель для меланомы при ВИЧ/СПИД составлял 1,26 (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,11–1,43) и 1,28 (95% ДИ – 1,10–1,49) для исследований с учетом этнической принадлежности. Риск развития меланомы у людей с ВИЧ/СПИДом остается повышенным и в эпоху АРВТ с увеличением на 50% по отношению к общей популяции [7].

Сам по себе факт выявления у пациента ВИЧ-инфекции не является абсолютным противопоказанием к проведению любых видов лекарственного лечения, применяемых при меланоме. Ограничением могут служить реакции индивидуальной непереносимости, клинически тяжелое общее состояние пациента, связанное со СПИДом, развитием оппортунистических поражений и инфекций у больных. Также существуют научные работы, описывающие более частое выявление сопутствующих инфекций у ВИЧ-положительных пациентов с лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями, чем с солидными опухолями [4].

Однако группа больных с сочетанием диагнозов меланомы и ВИЧ-инфекции может иметь крайне неблагоприятный прогноз в отношении течения онкологического процесса и общей выживаемости, а наличие возможных осложнений обоих заболеваний может препятствовать проведению лечения в адекватном объеме [12].

Особую настороженность у специалистов, занимающихся системным противоопухолевым лечением, вызывает факт проведения АРВТ у пациентов с ВИЧ-инфекцией и диссеминированной меланомой, т.к. существует риск возникновения реакций лекарственного взаимодействия на фоне противоопухолевой терапии. Дифференцировать же истинные осложнения лечения предназначенными для терапии злокачественных опухолей агентами и подобных реакций при множественной фармакотерапии может не представляться возможным. К тому же пациенты данной популяции редко включаются в международные клинические исследования из-за их иммунодефицитного статуса, потенциальных лекарственных взаимодействий и влияния ВИЧ-инфекции на безопасность и активность исследуемых агентов, а следовательно, на частоту осложнений современного системного лечения метастатической меланомы у ВИЧ-положительных пациентов, получающих АРВТ, можно проследить лишь на основании единичных опубликованных клинических случаев из реальной онкологической практики.

По данным национального опрос...

С.А. Проценко, Е.М. Анохина, Р.В. Орлова
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.