Основы фармакокинетики моноклональных антител

В работе представлено описание особенностей фармакокинетики моноклональных антител (МАТ). Будучи макромолекулами белковой природы, они имеют ряд характерных фармакокинетических особенностей.
При пероральном приеме МАТ абсорбируется не более 1–2% общей дозы препарата. Предпочтительными путями введения являются внутривенный, подкожный и реже внутримышечный. Время достижения максимальной концентрации при подкожном введении отсрочено и составляет от 2 до 14 дней.
Распределение МАТ может быть описано классической двухкамерной моделью с объемом центральной камеры 2–3 л и периферической камеры 8–20 л.
Выведение МАТ в основном осуществляется за счет мишень-ассоциированного механизма элиминации. В зависимости от препарата период полувыведения может составлять от 1 нед до 18–21 дней. Препараты этого ряда выводятся в первую очередь за счет внутриклеточной лизосомальной деградации до коротких пептидов и аминокислот.
На элиминацию МАТ могут влиять как иммунизация организма, так и общая масса специфических мишеней — в последнем случае по мере получения терапевтического ответа скорость элиминации может уменьшаться.
Для средних и больших терапевтических доз МАТ может быть характерна нелинейная кинетика, что связано с насыщением рецепторов, через которые опосредуется элиминация.

Моноклональные антитела (МАТ) представляют собой один из способов таргетного воздействия на патогенетические механизмы тех или иных заболеваний. Наибольшее распространение лечение препаратами этой группы получило в онкологии и онкогематологии, однако в последнее десятилетие схемы лечения с применением антител входят также в клинические рекомендации по лечению различных внутренних болезней. В первую очередь это ревматология, где, например, используются антитела к рецептору интерлейкина-6 (IL-6) тоцилизумаб и сарилумаб. Другие области применения этой группы лекарственных средств – бронхиальная астма (омализумаб – антитела к IgE), воспалительные заболевания кишечника (ведолизумаб – антитела к α4β7-интегрину); остеопороз (деносумаб – антитела к лиганду рецептора RANK).

В кардиологии известное распространение получили снижающие уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) антитела к пропротеин конвертазе субтилизин/кексин типа 9 (PCSK-9) алирокумаб и эволокумаб, абцисимаб (антиагрегант, связывающий GPIIb/IIIa рецепторы тромбоцитов), Fab-фрагменты человеческих антител, связывающие дигоксин и дабигатран (идаруцизумаб).

Клинический эффект МАТ во многом зависит не только от их структуры, определяющей аффинитет к тем или иным мишеням, но и особенностей фармакокинетики.

Антитела представляют собой гетеродимерные протеины, состоящие из двух тяжелых цепей (50 кДа для изотипа G) и двух легких цепей (25 кДа), связанных остатками цистина. Связанные цепи формируют γ-образную молекулу. Каждая цепь молекулы антитела имеет домены вариабельной структуры (VH и VL для тяжелой и легкой цепей), а также домены постоянной структуры (CL, CH1, CH2 и CH3). Два фрагмента антитела, образованные каждый двумя вариабельными и двумя постоянными доменами тяжелой и легкой цепей, называют Fab-фрагментами, или антиген-связывающими фрагментами. Непосредственно интерфейс, сформированный вариабельными доменами на конце Fab-фрагмента, называется паратоп – сайт распознавания антигена антителом. В свою очередь участок с постоянной структурой, состоящей из CH2 и CH3-доменов двух тяжелых цепей, формирует так называемый кристаллизующийся фрагмент (Fc – fragment crystallizable), который может связываться как с компонентами комплемента (например, C1q), так и различными клеточными рецепторами, включая (но не ограничиваясь) неонатальный рецептор (FcRn) и рецептор FcγRs [1].

Химерные антитела (цетуксимаб и ритуксимаб) содержат VL и VH из молекул, полученных от мышей, и СL1–3 и CH1–3, имеющих человеческое происхождение. Дальнейшее замещение структурных компонентов, полученных от мышей, на их человеческие аналоги привело к появлению гуманизированных антител (например, трастузумаб и алемтузумаб).

В итоге появление полностью человеческих антител стало возможным благодаря использованию методики фагового дисплея для отбора структур вариабельных доменов [2].

В отличие от малых молекул, фармакокинетика МАТ имеет свои существенные отличия, которые обусловлены сочетанием различных факторов, определяющих распределение и пути элиминации этих молекул (табл.).

ВВЕДЕНИЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ

МАТ не могут применяться перорально ввиду следующих обстоятельств:

• крупные молекулы крайне плохо (не более 1–2%) всасываются в желудочно-кишечном тракте и не могут создавать предсказуемой системной концентрации;
• белковые структуры подвергаются денатурации в кислой среде желудка;
• в результате денатруации сложные белковые структуры теряют защиту от протеаз [3, 4].

Основные пути введения МАТ в организм – внутривенные и подкожные инъекции.

Всасывание и распределение при введении препаратов под кожу зависят от их способности проникать из интерстициального пространства в лимфатические сосуды. Из-за того что ток лимфы значительно медленнее тока крови, а также с учетом пассивности процесса проникновения крупных молекул в лимфатические сосуды время регистрации максимальной концентрации препарата в крови после его подкожного введения может быть отсрочено и составляет от 2 до 14 дней (при этом для большинства МАТ этот показатель составляет 6–8 дней) [5].

Необходимо также отметить, что при подкожном введении МАТ могут подвергаться пресистемной элиминации за счет присутствия в интерстициальной жидкости протеаз, эндоцитоза и последующей лизосомальной деградации в клетках эндотелия лимфатических сосудов. Кроме того, одним из ведущих путей пресистемной элиминации при этом пути введения является фагоцитоз в лимфатических узлах. Все это определяет уменьшение биодоступности МАТ, которое, по разным данным, составляет от 50 до 80% [5, 6].

На биодоступность МАТ влияет выбор места для инъекций, разная скорость лимфотока, изменяющаяся, например, при активных движениях, различное состояние лимфатических узлов. Нужно также учитывать влияние возраста, пола, состояния кожи, уровня артериаль...

О.Б. Талибов