Особенности клеточной регуляции нижних мочевыводящих путей как причина гиперактивности мочевого пузыря и снижения эффективности медикаментозной терапии

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) представляет собой сложную полиэтиологичную нозологию. Зачастую к его симптомам относятся не только истинная детрузорная гиперактивность, но и повышенная чувствительность афферентных волокон, что клинически проявляется ургентностью. Кроме того, нарушения на уровне экспрессии рецепторов и синтеза медиаторов приводят к развитию синдрома болезненного мочевого пузыря (СБМП), также значительно снижающего качество жизни пациентов. Экспериментальные исследования на животных, проведенные за последние годы, обеспечили значимый прогресс в понимании патогенеза дисфункции нижних мочевыводящих путей (НМП).
В частности, расширено представление о сенсорных свойствах уротелия, что значительно повысило популярность уротелиальной теории развития идиопатической гиперактивности детрузора, а также гиперчувствительности и боли мочевого пузыря. Согласно этой теории, патологическое высвобождение биологически активных веществ в переходном эпителии в ответ на растяжение стенки мочевого пузыря способствует манифестации клинических проявлений описанных состояний. Кроме того, благодаря исследованиям свойств рецепторов, ионных каналов и медиаторов были сделаны предположения, объясняющие низкую эффективность антагонистов мускариновых рецепторов у массы пациентов. Помимо давно признанного ацетилхолинового контроля функции НМП на сегодняшний день все большее внимание уделяется и другим не менее значимым для патологических состояний механизмам. В данной части лекции систематизированы данные фундаментальных исследований по изучению функционирования НМП на клеточном уровне, а также представлены механизмы действия и освещены вопросы эффективности фармакологической терапии при расстройствах мочеиспускания.

Роль медиаторов в формировании гиперчувствительности и боли мочевого пузыря. Эффекты ботулотоксина А

Развитие гиперчувствительности мочевого пузыря может быть опосредовано изменениями в уротелии. Эти последние происходят под влиянием многочисленных биологически активных веществ и затрагивают не только переходный эпителий, но и более глубокие слои мочевого пузыря, что в конечном итоге обусловливает появление боли. Для того чтобы представить патофизиологию расстройств мочеиспускания и боли, в данном разделе строение мочевого пузыря рассмотрено послойно.

Характеристика функциональных слоев мочевого пузыря

Уротелий. Долгое время считалось, что переходный эпителий мочевого пузыря – это защитный биологический барьер, однако результаты исследований последних лет показывают, что он обладает значимыми сенсорными свойствами, что позволяет ему отвечать на раздражители и «давать команды» интрамуральным нервным волокнам [1, 2]. Эти свойства определяются способностью уротелия экспрессировать рецепторы разных классов. Среди них: никотиновые, мускариновые, адренергические, брадикининовые и некоторые семейства TRP-рецепторов (Transient Receptor Potential) [3]. Каждый из этих рецепторов связывается со своим медиатором (АТФ, ацетилхолин [Aсh], оксид азота [NO] и др.), высвобождаемым афферентными нервами в стенке мочевого пузыря. При этом каждый медиатор выполняет строго отведенную роль, сбои в этой отлаженной системе запускают механизмы, ведущие к различным патологическим состояниям. Среди них спонтанные сокращения детрузора, повышение чувствительности мочевого пузыря, хроническое воспаление с формированием синдрома болезненного мочевого пузыря (СБМП). S. Buckner et al. [4] сравнили величины спонтанных сокращений в полосках ткани мочевого пузыря свиньи с удаленным и сохраненным уротелием. Оказалось, что спонтанная фазовая активность была значимо ниже в интактном фрагменте мочевого пузыря.

Определив уротелий как структуру, обладающую сенсорными функциями, необходимо более подробно описать рецепторы и медиаторы, обеспечивающие эти функции. Согласно данным литературы, лидерами по плотности расположения в уротелии являются мускариновые (м2, м3) и никотиновые (nACh) рецепторы, а ацетилхолин в мочевом пузыре вырабатывается в ответ на любые химические или механические раздражители [5–7]. A. Kanai et al. применили агонист мускариновых рецепторов на полоске ткани мочевого пузыря, что индуцировало потенциал действия на границе уротелия и субуротелиального слоя, который затем распространился на детрузор [8]. Эти данные указывают на то, что ацетилхолин является центральным медиатором, отвечающим за нервно-уротелиальные механизмы передачи сигнала в мочевом пузыре. Однако, согласно вновь полученным сведениям, значимая роль в модуляции и обеспечении нормального функционирования нижних мочевыводящих путей (НМП) принадлежит и другим биологически активным веществам. Так, помимо ацетилхолиновых рецепторов внимания заслуживает еще один класс чувствительных окончаний – рецепторы к АТФ, а именно P2X2 и P2X3. Доказано, что АТФ выделяется уротелием не только в ответ на растяжение ткани, но еще и при воздействии агонистов мускариновых, брадикининовых и TRPV-1 (Transient Receptor Potential Vanilloid-1)-рецепторов [9]. Особый интерес для клинической практики представляют данные об эффективности антагониста P2X3-рецепторов в снижении проявлений СБМП [10]. Центральная роль в этом механизме принадлежит NO-синтазе уротелия.

J. Gillespie et al. [11] установили, что интерстициальные клетки мочевого пузыря свиньи отвечают на повышение содержания NO увеличением уровня вторичного посредника цГМФ. Этот вторичный посредник распространяет в клетке информацию о присоединении к рецептору лиганда, что обеспечивает большинство процессов жизнедеятельности клетки. В свою очередь группа исследователей во главе с N. Aizawa [12] применила L-аргинин (субстрат NO) на крысах и показала его значимую роль в снижении активности A-δ и С-волокон, отвечающих за болевую чувствительность и сенсорные свойства. Механизм действия NO, как уже было сказано, заключается в увеличении уровня цГМФ, который регулируется фосфодиэстеразами. Таким образом, ингибиторы фосфодиэстразы 5-го типа (ФДЭ-5) могут пролонгировать действие NO, подавляя синтез цГМФ, тем самым стабилизируя сверхчувствительный и воспаленный мочевой пузырь. Данное предположение нашло подтверждение в работе [13], где в качестве ингибитора ФДЭ-5 был использован тадалафил.

Исходя из описанных механизмов, становится понятно, что именно в уротелии запускается первичный ответ на любой физический или химический раздражитель [8]. По этой причине одной из рекомендаций при воспалительных процессах в мочевом пузыре, а также при его гиперсенсорности и гиперактивности служит ограничение употребления кофеина, специй, соли, алкоголя, никотина и других веществ, меняющих качественный состав мочи. Помимо этого раздражающими факторами при поврежденном уротелии могут быть и увеличение объема мочи в мочевом пузыре (в фазу наполнения),...

Г.В. Ковалев, Д.Д. Шкарупа, А.О. Зайцева, O.Ю. Старосельцева, И.В. Бородулина, Д.С. Калинина, П.Е. Мусиенко