Фарматека №4 / 2021

Особенности метаболомики кортикостероидов у больных синдромом Кушинга с односторонними и двусторонними образованиями коры надпочечников

2 апреля 2021

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

Обоснование. Возможность использования методов хроматографии для определения широкого спектра стероидных гормонов коры надпочечников в крови и в моче позволила выявить особенности метаболомики глюкокортикостероидов (ГКС) у больных синдромом Кушинга (СК) с односторонними и двусторонними образованиями коры надпочечников и сопоставить полученные данные с особенностями течения заболевания.
Цель исследования: изучить метаболомику ГКС у больных СК с односторонними и двусторонними образованиями коры надпочечников для оптимизации диагностики и тактики ведения.
Методы. Состояние систем гипофиз–кора надпочечников и ренин–альдостерон оценивалось методами иммунохимического анализа с использованием функциональных проб. Метаболомика ГКС биологических жидкостей изучалась с применением методов высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Статистическая обработка полученных результатов осуществлена с применением пакета программ для статистического анализа Statistica for Windows (версия 10).
Результаты. Обследованы 36 пациентов с СК: 8 – с билатеральной макронодулярной гиперплазией коры надпочечников
(БМГН), 9 – с двусторонней аденомой коры надпочечников (ДАН) и 19 – с солитарной (односторонней) аденомой коры надпочечников (САН). У больных СК с БМГН выявлены признаки недостаточности 21-гидроксилазы по данным иммуноферментного анализа и ГХ-МС, увеличение андрогенной, минералокортикоидной и снижение глюкокортикоидной функций коры надпочечников (КН) по сравнению с показателями пациентов с САН. У больных СК с ДАН экскреция с мочой основных андрогенов, прогестагенов, тетрагидрометаболитов кортизола, кортизона и кортикостерона не отличалась от показателей больных СК с САН, а экскреция с мочой тетрагидро-11-дезоксикортизола (ТНS) была снижена. У больных СК с САН получены выраженные признаки недостаточности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-ГСДГ) 2-го типа по данным ВЭЖХ и ГХ-МС, что свидетельствует о выработке активных ГКС в большей степени, чем у больных БМГН. Клиническая картина СК развивается быстрее и выражена значительнее у больных СК с САН по сравнению с таковыми других групп с СК. Значительное увеличение экскреции с мочой THS (более 485 мкг/с), наличие признаков недостаточности фермента 11β-гидроксилазы предполагают наличие злокачественного потенциала у ряда пациентов с СК с БМГН.
Заключение. У больных СК с односторонними и двусторонними образованиями КН хроматографическими методами выявлены существенные различия в метаболизме андростендиона, тетрагидрометаболитов кортизола и кортикостерона. У пациентов с СК с БМГН выявлены признаки недостаточности 21-гидроксилазы, увеличение минералокортикоидной функции коры надпочечников и наиболее высокая экскреция андрогенов с мочой в сравнении с САН. Увеличение экскреции с мочой THS более 485 мкг/сут указывает на возможность наличия злокачественного потенциала у ряда пациентов с СК с БМГН.

Введение

Кортикотропин-независимый синдром Кушинга (СК) развивается вследствие длительного воздействия избытка глюкортикостероидных гормонов (ГКС) и составляет 10−20% всех случаев эндогенного гиперкортицизма [1]. Диагностика первичного гиперкортицизма классическими методами представляет собой многоэтапный процесс и не позволяет быстро определить форму заболевания ввиду отсутствия специфических биохимических маркеров. С помощью хроматографических методов диагностики была установлена связь между особенностями стероидогенеза и функциональной активностью образований коры надпочечников (ОКН) [2]. В проведенных ранее работах с применением методов хроматографии были определены дифференциально-диагностические признаки, характерные для СК: снижение экскреции с мочой метаболитов андростендиона и дегидроэпиандростерона (DHEA), снижение активности 11β-гидроксистероиддегидрогена-зы (11β-ГСДГ) 2-го типа и увеличение активности 5β-редуктазы [3, 4]. СК может быть обусловлен гиперплазией, аденомой и в редких случаях карциномой коры надпочечников [5]. Двусторонние поражения надпочечников, протекающие с СК, являются следствием таких заболеваний, как кортикотропин-независимая билатеральная макронодулярная гиперплазия коры надпочечников (БМГН), двустороннее первично-пигментированное заболевание коры надпочечников, изолированное микронодулярное заболевание коры надпочечников, солитарная функционирующая аде-нома в сочетании с нефункционирующей контралатеральной аденомой коры надпочечников [6–8]. Описаны единичные случаи двусторонних кортизол-продуцирующих аденом [9]. Анализ 16 стероидов плазмы крови больных БМГН методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии выявил повышение уровней 11-дезоксикортизола, кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона, 18-гидроксикортизола, альдостерона по сравнению с группой контроля (ГК), в то время как прогестерон, DHEA, DHEA-сульфат были снижены [10]. У больных СК с БМГН авторы получили увеличение уровней ГКС, альдостерона и 18-OHB в сыворотке крови по сравнению с пациентами с СК с САН [10].

Цель исследования: в представленной работе проведен сравнительный анализ клинической картины и лабораторных показателей, полученных методами хроматографии от пациентов с СК с одиночными и двусторонними ОКН.

Методы

Обследованы 36 пациентов, сопоставимых по возрасту и индексу массы тела (ИМТ), с кортикотропин-независимой формой СК. Больные были распределены в три группы на основании данных обследования надпочечников с помощью мультиспиральной компьютерной томографии и результатов гистологического анализа послеоперационного материала [11]. В ходе морфологического анализа тканей ОКН оценивали размер и полиморфизм клеток и ядер, наличие митозов, некрозов, инвазию в капсулу и сосуды. Злокачественный потенциал (ЗП) определялся на основании критериев световой микроскопии по шкале L.M. Weiss [12]. Диагноз аденомы КН устанавливали при наборе менее 3 баллов по шкале L.M. Weiss.

Восемь больных составили группу СК с БМГН, девять вошли в группу СК с ДАН. Группа сравнения представлена 19 больными СК с САН без ЗП по шкале L.M. Weiss. В ГК вошли 22 здоровых донора. ИМТ пациентов с СК с САН составил 27,7 (24,2–29,1) кг/м2, ИМТ больных СК с ДАН был 28,9 (25,6–31,8) кг/м2, ИМТ пациентов с СК с БМГН – 30,7 (28,4–32,4) кг/м2.

Средний возраст составил 53 (35–65) года. Диагноз СК устанавливался согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике эндогенного гиперкортицизма [13]. Для определения уровней адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови, кортизола в 9,00 (Ку), в 20,00 (Кв) и после подавляющего дексаметазонового теста с 1 и 2 мг, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) в сыворотке крови, свободного кортизола слюны (СКС) в 23 часа, свободного кортизола в моче (СКМ) был использован метод иммунохемилюминисцентного анализа. Иммуноферментн...

Ж.В. Пальцман, Л.И. Великанова, Н.В. Ворохобина, С.Б. Шустов, З.Р. Шафигуллина, А.А. Лисицын, Е.В. Малеваная, Е.Г. Стрельникова
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.