Терапия №9 / 2021
Особенности взаимосвязи клинико-лабораторных, ультразвуковых признаков атеросклероза и выраженности антиоксидантной защиты у больных с коморбидной патологией
ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины», г. Новосибирск
Аннотация. Неоднозначность данных об участии Nrf2-опосредованных редокс-чувствительных сигнальных путей в атерогенезе и прогрессировании атеросклероза определяет необходимость поиска новых данных о механизмах причинно-следственных взаимосвязей этих процессов.
Цель исследования – изучить особенности клинико-лабораторных маркеров атеросклероза и уровень экспрессии генов системы антиоксидантной защиты (NRF2, HMOX1, NQO1, GSTP1) во взаимосвязи с эхоскопически верифицированной степенью стенозирования сонных артерий (СА).
Материал и методы. В исследование вошли 160 пациентов клиники Федерального исследовательского центра фундаментальной и трансляционной медицины в возрасте от 35 до 78 лет. Участникам проводилась клиническая и лабораторная диагностика, УЗДС брахиоцефальных артерий, оценка экспрессии генов, участвующих в формировании антиоксидантной зашиты (NRF2, NQO1, HMOX1, GSTP1), с помощью ПЦР-РВ.
Результаты. Установлено, что в лейкоцитах периферической крови больных с верифицированным атеросклерозом СА снижена экспрессия генов GSTP1, NQO1 и NRF2 (на 49, 51 и 44% соответственно), тогда как содержание мРНК гена HMOX1 не изменено. Выявлена взаимосвязь между выраженностью экспрессии генов GSTP1, HMOX1, NQO1, NRF2, показателями липидного спектра крови, а также степенью стенозирования СА: обратная корреляция между экспрессией гена NQO1 и процентом стеноза в левой общей СА, экспрессией гена GSTP1 и коэффициентом атерогенности, прямая зависимость между уровнем мРНК гена NRF2 и концентрацией липопротеидов высокой плотности (ЛВП). Обнаружена прямая корреляция между концентрацией триглицеридов и толщиной комплекса «интима-медиа», содержанием общего холестерина и скоростью кровотока в правой внутренней СА, обратная корреляция между уровнем ЛВП, а также концентрацией аполипопротеина А и толщиной комплекса «интима-медиа» общей СА.
Заключение. Показаны комплексные патогенетические взаимосвязи выраженности экспрессии генов антиоксидантной защиты, степени атеросклеротического стенозирования и скорости кровотока СА, а также показателей липидного спектра крови.
ВВЕДЕНИЕ
Современная медицина рассматривает атеросклероз как заболевание с вариабельной комбинацией изменений внутренней оболочки артерий эластического и мышечно-эластического типа, в основе которого лежат обменные нарушения, характеризующиеся аккумуляцией липидов, пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов, воспалительными и некроапоптотическими процессами [1, 2]. В патогенетических механизмах атеросклероза ключевая роль принадлежит нарушению обмена липидов, эндотелиальной дисфункции, воспалительным и иммунным патологическим процессам, которые взаимосвязаны между собой. Как в условиях физиологической нормы, так и при развитии патологических процессов, в первую очередь связанных с формированием редокс-дисбаланса, в том числе при атерогенезе, центральное место занимает гомеостазирующая регуляторная система антиоксидант-респонсивного элемента Keap1/Nrf2/ARE [3].
Во время развития и прогрессирования атеросклероза опосредованная транскрипционным фактором Nrf2 передача сигналов модулирует многие физиологические и патофизиологические процессы: редокс-регуляцию, воспаление, липидный обмен, образование пенистых клеток, поляризацию макрофагов и др. Установлена связь некоторых полиморфизмов Nrf2 со способностью сосудов к вазодилатации, а также уровнем систолического и диастолического давления; в свою очередь, на активность системы Keap1/Nrf2/ARE могут влиять некоторые микроРНК [4]. Известно, что окислительное повреждение эндотелиальных клеток сосудов увеличивает риск атеросклероза [5]. Развитие окислительного стресса сопровождается стабилизацией в них Nrf2, который реализует свое защитное действие путем увеличения транскрипции целевых генов, в том числе антиоксидантных и связанных со II фазой детоксикации [6].
Nrf2 выполняет противовоспалительную функцию в эндотелиальных клетках [7], подавляет экспрессию молекул адгезии и цитокинов, ассоциированных с воспалением, на ранних этапах атерогенеза. Индукция системы Keap1/Nrf2/ARE Nrf2 в эндотелиальных клетках ингибирует ФНО-α-индуцированную экспрессию моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) и молекулы адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1) [8, 9]. Эндотелиальный Nrf2 активируется ламинарным током крови и оказывает антиатерогенное действие [10]. В целом можно заключить, что Nrf2 эндотелиоцитов действует как антиатерогенный фактор за счет индукции антиоксидантных генов и угнетения экспрессии провоспалительных генов в ответ на различные сигналы, включая ламинарный сдвиг.
Повышенный уровень в крови общего холестерина (ХС), в основном за счет ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и триглицеридов (ТГ), наряду с низкой концентрацией ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП), увеличивает риск развития атеросклероза [12]. В то же время липопротеиды крови представляют собой гетерогенный спектр частиц, различающихся по плотности, размеру, электрическому заряду, химическому составу [13–16]. Критическими этапами атерогенеза являются поглощение окисленно модифицированных ЛНП макрофагами интимы и превращение последних в пенистые клетки [17].
Роль Nrf2-опосредованной регуляции в развитии и прогрессировании атеросклероза неоднозначна: выявлены ряд как антиатерогенных (снижение окисления ЛНП и их токсического действия, усиление синтеза антиоксидантных ферментов гемоксигеназы-1 и глутатионпероксидазы, повышение экспорта из клеток холестерина через транспортер АВСА1), так и проатерогенных (рост содержания ХС в крови, повышение экспрессии скэвинджер-рецепторов CD36 и миграции моноцитов в интиму, а также перевод макрофагов в проатерогенное состояние Mox) эффектов активации системы Keap1/Nrf2/ARE [3, 12].
Миграция, пролиферация и апоптоз клеток гладких мышц сосудов (КГМС) тесно связаны с развитием атеросклероза [18]. На поздней стадии атеросклероза КГМС мигрируют в интиму и секретируют белки внеклеточного матрикса для стабилизации бляшек. Хотя неизвестно, модулирует ли Nrf2 функцию КГМС во время атерогенеза, ряд исследований предполагает возможное антиатерогенное действие Nrf2 на КГМС. Окислительный стресс влияет на некоторые функции КГМС, такие как пролиферация, миграция и выработка воспалительных цитокинов [19]. Показано, что индукция системы Keap1/Nrf2/ARE снижает окислительный стресс и ингибирует пролиферацию КГМС и экспрессию MCP-1 [20, 21], а снижение стационарной концентрации Nrf2 малыми интерферирующими РНК увеличивает индуцированную фактором роста тромбоцитов миграцию КГМС [20, 21].
Неоднозначность данных об участии Nrf2-опосредованных редокс-чувствительных сигнальных путей в атерогенезе и прогрессировании атеросклероза определяет необходимость поиска новых сведений о механизмах...
