Терапия №6 / 2020
Патогенетические механизмы развития предраковых изменений желудка у пациентов с синдромом Марфана
УО «Белорусский государственный медицинский университет», г. Минск
Цель исследования – выявить патогенетические механизмы развития предраковых изменений в слизистой оболочке желудка у пациентов с синдромом Марфана (СМ) и марфаноподобными состояниями на основе молекулярно- морфологических особенностей хронического гастрита.
Материал и методы. Проведены гистологическая оценка и иммуногистохимический анализ экспрессии антител к трансформирующему фактору роста β (ТФРβ) в слизистой оболочке желудка у 51 пациентов с наследственными нарушениями (дисплазиями) соединительной ткани в возрасте от 17 до 41 года.
Результаты и заключение. Установлено, что наследственные нарушения (дисплазии) соединительной ткани (при СМ и марфаноподобных состояниях) служат неблагоприятным фоновым фактором развития атрофических и фибротических процессов в слизистой оболочке желудка при хроническом гастрите. Доказана ключевая роль расторможенной ТФРβ активности в развитии особого морфогенетического варианта раннего хронического атрофического мультифокального гастрита в молодом возрасте.
Кафедра военно-полевой терапии военно-медицинского факультета Белорусского государственного медицинского университета более 20 лет занимается изучением наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ). Результатами многолетней работы кафедры стало издание и утверждение в 2016 г. двух международных наднациональных рекомендаций «Аортопатии при наследуемых нарушениях соединительной ткани» [1] и «Структурные аномалии сердца» [2], включающие в том числе и научные результаты рассматриваемой темы [3, 4].
В представленном исследовании изучается особая группа популяции: лица молодого возраста с патологией или дисплазиями соединительной ткани – синдромом Марфана (СМ) и марфаноподобным фенотипом (МПФ). Хронический гастрит в таких группах пациентов ранее не изучался, так как пристальное внимание медицинской общественности было обращено на жизнеугрожающую патологию аорты. До сих пор нет согласительных документов, указывающих, что на данные группы распространяются классические представления об известных формах хронического гастрита. В современной классификации особый тип гастрита при ННСТ отсутствует.
СМ является классической «моделью» расстройства структуры и функции соединительной ткани, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу. В классических случаях лица с СМ имеют высокий рост, удлиненные конечности, вытянутые пальцы (арахнодактилия) и недоразвитие жировой клетчатки. Наравне с характерными изменениями в органах опорно-двигательного аппарата (удлиненные трубчатые кости скелета) при этом синдроме наблюдается патология в органах зрения (эктопия хрусталика) и сердечно-сосудистой системы (патология грудной аорты), что составляет классическую триаду СМ.
В патогенезе СМ ключевое значение придают белку фибриллину-1 (FBN-1), который выполняет не только структурную, но и функциональную роль во внеклеточном матриксе. Указанный коллагеноподобный белок регулирует ТФРβ-сигнализирующие функции, играя важнейшую роль в модуляции и биодоступности трансформирующего фактора роста β (ТФРβ). Вопреки ожиданиям при СМ и «марфаноподобных» состояниях потеря функции и мутации в гене, который кодирует фибриллин, связывающий ТФРβ, приводят к повышению, а не уменьшению внеклеточного уровня ТФРβ – так называемому ТФРβ-парадоксу [5].
Изучение экспрессии ТФРβ1 в крупных научно-клинических центрах с фокусом в стенке аорты обусловлено причастностью этой молекулы к жизненно угрожающему состоянию – разрыву/эластолизу аорты, имеющему высокое медико-социальный значение. В связи с этим пациенты с СМ чаще всего наблюдаются врачами-кардиологами. Однако с развитием высокотехнологичных методов профилактики и благодаря своевременной установке аортальных аллографтов продолжительность жизни таких пациентов может достигать среднепопуляционной.
В 2017 г. в престижном журнале British Medical Journal была опубликована статья по изучению ассоциации злокачественных новообразований с СМ в тайваньской популяции [6]. Анализ более одного миллиона (1 153 137) случаев заболевания раком позволил впервые установить, что при СМ отмечается высокий риск наличия всех видов злокачественных опухолей (OR=3,991). Примечательно, что при этом было выявлено резкое увеличение вероятности рака пищевода и рака желудка – в 10 и в 5 раз соответственно.
Современные представления о развитии рака желудка базируются на модели Correa P. (1985) [7] и представляют собой каскад морфологических последовательных изменений слизистой оболочки желудка от нормального ее состояния до ракового фенотипа, включающих хронический активный гастрит, атрофический гастрит, метаплазию и дисплазию с высоким риском трансформации в рак.
Данные Киотского глобального консенсуса [8] свидетельствуют о существовании более 25 форм гастрита (радиационный, химический, H. pylori-ассоциированный гастрит, аутоиммунный, при васкулитах, при системных заболеваниях и др.), причем риск трансформации в рак желудка особых форм гастрита в каждом конкретном случае индивидуален.
При СМ основным патогенетическим звеном выступает усиление активности ТФРβ в тканях (в связи с генетическим дефектом фибриллина-1), в то же время экспрессия ТФРβ нарастает и на этапах каскада Корреа. Изучение роли ТФРβ1, ассоциированного с ННСТ, которая до настоящего времени не проводилась, является важной задачей для понимания фундаментальных основ прогрессирования и прогноза хронического гастрита.
В ряде исследований показано влияние ННСТ как дополнительного фактора на процесс формирования гастроинтестинальной патологии, протекающей с атипичной клинической картиной, патоморфологическими особенностями (ранний атрофический гастрит), относительной ролью инфекции H. pylori, однако влияние ННСТ на развитие предраковых состояний желудка в должной мере не изучалось.
Целью нашего исследования стало выявление патогенетических механизмов развития предраковых изменений в слизистой оболочке желудка у пациентов с СМ и марфаноподобными состояниями на основе молекулярно- морфологических особенностей хронического ...
