Фарматека №8 / 2023
Патология ногтей: клинико-лабораторные аспекты, вопросы резистентности к антимикотикам
1) Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск, Россия;
2) Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск, Россия
В статье обсуждаются современные аспекты формирования резистентности микотической инфекции к антифунгальным лекарственным средствам, что cлужит одной из причин потери ожидаемой клинической эффективности терапии. Снижению чувствительности возбудителей поверхностных микозов кожи и онихомикозов способствуют такие факторы, как назначение антимикотиков без лабораторных исследований, необходимых для подтверждения или исключения грибковой природы поражения ногтей; неверная интерпретация результатов диагностических тестов; нерациональная тактика лечения; самолечение. Изменения ногтевого аппарата характерны не только для грибковой инвазии, но и для ониходистрофий и ряда других нозологий. Схожесть клинических проявлений онихопатий различной этиологии создает трудности в дифференциальной диагностике и может приводить к терапевтическим ошибкам. В статье представлены основные клинические характеристики патологии ногтей различного генеза: онихомикоза – хронической грибковой инфекции ногтей, требующей этиотропной терапии противогрибковыми средствами, и ониходистрофии – разнообразных по внешнему виду изменений ногтевой пластины неинфекционной природы, при которых применение антимикотиков не показано. Описаны современные методы лабораторной и инструментальной диагностики онихомикозов, освещены аспекты дифференциальной диагностики онихомикозов со всеми видами неинфекционных дистрофий ногтевых пластин, включая поражение ногтей при таких заболеваниях, как псориаз, красный плоский лишай, экзема.
Введение
В 1980-х гг. всемирное здравоохранение столкнулось с проблемой устойчивости населения к антибактериальным препаратам, которая на сегодняшний день достигла критической отметки. По оценкам специалистов, к 2050 г. ожидаемая смертность в результате невосприимчивости к антибиотикам достигнет отметки в 10 млн человек при сохранении таких же темпов роста [1].
Аналогичные процессы происходят и в развитии устойчивости к противогрибковым препаратам. В связи с этим актуальной клинической проблемой является резистентность, в т.ч. перекрестная, микотической инфекции к лекарственным средствам, что в свою очередь может служить причиной неэффективности терапии и развития рецидивов заболевания [2–4]. Важную роль в этом играет необоснованное использование антимикотиков и/или несоблюдение режима лечения, что приводит к селекции резистентных штаммов микроорганизмов [5, 6].
В частности, участились случаи необоснованного назначения системных противогрибковых препаратов больным с той или иной ониходистрофией вследствие обнаружения в пораженных ногтевых пластинах условных патогенов и грибов-контаминантов [7]. Поэтому при подозрении на онихомикоз решающее значение имеют результаты микологического обследования, а пациентам, которые начинают терапию онихомикоза, следует подчеркивать важность соблюдения режима лечения [6].
Резистентность дерматофитов к антимикотикам
Большинство лекарственных средств, одобренных для терапии микозов кожи головы, туловища, кистей и стоп не только в российских клинических рекомендациях, но и в гайдлайнах других стран, синтезированы в середине 1980-х гг. (тербинафин, итраконазол, флуконазол) или в начале 1970-х (большинство имидазолов), т.е. используются в течение нескольких десятилетий и, соответственно, устойчивые штаммы могли возникнуть уже даже теоретически [8].
Явление устойчивости к имидазолам давно известно при различных формах поверхностного кандидоза, при Malassezia-инфекциях. При этом возможность распространения резистентных к терапии контагиозных форм микозов может расцениваться как новый феномен в микологии [8].
Наибольшее количество случаев резистентности выявлено в отношении грибов рода Trichophyton к препарату из группы аллиламинов тербинафину – одному из основных антимикотиков для лечения онихомикозов дерматофитной этиологии. Данные литературы свидетельствуют о неутешительной динамике от спорадических случаев резистентности изолятов Trichophyton spp. к тербинафину (TerR) [9–13] до вспышки в Индии резистентного к тербинафину дерматомикоза [14, 15]. Считается, что эта новая клиническая форма заболевания и появление изолятов TerR служат следствием нерационального использования безрецептурных комбинаций кортикостероидов и противогрибковых средств [16]. Увеличивается частота регистрации случаев резистентности дерматофитов и в странах Европы: по данным анкетирования 62 дерматологов из 20 стран, в т.ч. из России, проведенного через сеть EADV Task Force of Mycology, в 17 странах наблюдалась клиническая и/или микологическая подтвержденная устойчивость к противогрибковым препаратам [17]. K.M.T. Astvad et al. сообщают, что в Дании в 2019–2020 гг. по сравнению с периодом 2013–2018 гг. увеличилось число пациентов с резистентными к тербинафину изолятами Trichophyton: при тестировании 63 изолятов от 59 пациентов около 60% образцов T. rubrum и T. mentagrophytes/interdigitale имели известные или новые мутации скваленэпоксидазы с возможными последствиями для минимальной ингибирующей концентрации тербинафина [18]. В работе японских авторов указывается на низкую чувствительность (МИК >128 мкг/мл) к тербинафину штамма T. rubrum, собранного с кожи подошв пожилых людей старше 65 лет [19].
Описаны штаммы T. rubrum и T. interdigitale, устойчивые к триазолам [8], зарубежные исследователи указывают даже на редкую, но возможную устойчивость T. rubrum к топическим антимикотикам эфинаконазолу и тавоборолу (не зарегистрированы в РФ) [20].
Несомненный вклад в проблему общего снижения чувствительности возбудителей грибковых заболеваний к антимикотикам вносит и перекрестная резистентность. Так, например, возможна перекрестная резистентность к тербинафину и другим аллиламинам (
