Перспективы адъювантной химиотерапии стриктур уретры

Приведен обзор доклинических, клинических и постклинических (сравнительных) исследований фармпрепаратов для адъювантной терапии стриктур уретры в виде инъекций и инстилляций. Основное внимание уделено исследованиям, проведенным в последнее десятилетие. Также приводятся сведения о новых противофиброзных препаратах, применяемых в смежных областях медицины, которые потенциально могут быть использованы в урологии.

Лечение стриктур уретры (СУ) относится к одному из самых трудоемких и до конца не изученных разделов оперативной урологии [1]. Часто СУ возникает после эндоуретральных вмешательств и манипуляций, причем в экономически развитых мегаполисах почти половина диагностированных СУ имеет ятрогенную этиологию [2]. Психологическая и нередко соматическая отягощенность пациентов, ранее перенесших неоднократные инвазивные манипуляции на мочеиспускательном канале, вынуждает искать дополнительные способы снижения травматичности и/или увеличения эффективности оперативного лечения [3]. Совершенствование техник реконструктивных операций во многом решает эти задачи, однако остается значительный резерв в возможностях терапии, воздействующей непосредственно на патогенез СУ и направленной на профилактику рецидивов. Одной из возможных опций является физиотерапия в раннем послеоперационном периоде [4], другой – химиотерапия пораженной уретры во время операции и после нее. В рекомендациях Американской урологической ассоциации [5] сказано, что врач может эндоскопически делать инъекцию в зону стриктуры во время выполнения внутренней оптической уретротомии (ВОУТ) с тем, чтобы снизить риск ее рецидива.

В качестве препаратов упоминается класс стероидов, а также митомицин C (MMC). При адекватном периоперационном сопровождении ВОУТ (одной или нескольких повторных) возможно реабилитировать более 90% пациентов с СУ [6] и химиопрепараты могут оказать в этом неоценимую помощь. В комплексной терапии рубцовых изменений в мочевыводящих путях хорошо себя зарекомендовали препараты гиалуронидазы, достоверно уменьшающие частоту рецидивов после ВОУТ по поводу непротяженных стриктур бульбозного отдела уретры [7]. Наличие этого препарата в разных лекарственных формах делает его востребованным и для комплексного лечения сопутствующих патологий, таких как фиброзный простатит [8].

Патогенез СУ, по мнению большинства авторов, включает метаплазию уротелия, по сравнению с нормальным уротелием менее устойчивого к растяжению и склонного к отслоению во время микции. Это приводит к микротрещинам слизистого слоя уретры и экстравазации мочи в подслизистый слой, где инициируется фиброз. C течением времени микроочаги фиброза сливаются в более крупные очаги и в конце концов коалесцируют по всей окружности уретры, обусловливая сужение ее просвета [9]. Индуцировать метаплазию могут инфекция, травма, химический ожог уретры и другие неблагоприятные воздействия. Усиленная пролиферация фибробластов способствует избыточному образованию внеклеточного коллагена, а запускается этот процесс трансформирующим фактором роста TGF-β1 [10].

Развитие фиброза имеет много общего с ростом злокачественной опухоли, так как в основе обоих процессов лежит эпителиально-мезенхимальный переход. По этой причине поиск новых противофиброзных препаратов целесообразно вести в первую очередь среди противоопухолевых лекарств [11]. Механизм фиброза при стриктуре уретры отличается от обычного заживления раны большим соотношением коллагена типа I к коллагену типу III, причем это соотношение коррелирует с тяжестью фиброза, достоверно увеличиваясь у пациентов, нуждающихся в цистостомическом дренаже. Это было установлено при морфометрическом анализе в ходе выполнения анастомотических уретропластик [12]. Интересно, что при ятрогенном травмировании уротелия электрокоагуляция провоцирует более выраженный фиброз, чем «холодный нож» [13]. Группа врачей из Германии провела ретроспективный анализ успешности ВОУТ в двух когортах общей численностью 961 человек [14] и установила, что выполнение повторных ВОУТ наиболее успешно среди пациентов в возрасте старше 80 лет. Существует точка зрения, согласно которой возрастное подавление способности клеток к пролиферации, ухудшение регенерации тканей и органов служат следствием специально возникших в процессе эволюции механизмов, уменьшающих риск злокачественной трансформации [15].

Глюкокортикостероиды

Первая международная публикация, в которой сообщалось об инъекции кортикостероида в зону СУ (гидрокортизон), датирована концом 1950-х гг. [16], а триамцинолон (TAC) начали использовать в начале 1970-х [17], т.е. раньше, чем в урологическую практику внедрили ВОУТ (вторая половина 1970-х гг.). Первый же опыт использования TAC оказался весьма удачным [18]. Из 50 пациентов с симптоматической СУ, нуждавшихся в периодическом бужировании, после курса эндоскопических инъекций TAC в дальнейшем периодическом бужировании нуждались только 2 человека. Инъекции проводились в зону стриктуры в дозировке 200 мг TAC дважды с интервалом в 4–6 нед. В настоящее время TAC во избежание системного действия обычно вводят в меньшей дозировке. Даже 40 мг TAC примерно в 2 раза сокращают число рецидивов СУ в течение года после ВОУТ [19]. Впрочем, в другой аналогичной работе показано, что отдаленные результаты такого лечения гораздо скромнее и фактически сводятся к удлинению межрецидивного периода [20]. В лечении стенозов уретровезикального анастомоза после радикальной простатэктомии коллег...

Р.В. Салюков, А.М. Банару