Урология №2 / 2019
Перспективы совершенствования диагностики рака предстательной железы на основе анализа экспрессии гена РСА3
ООО «ТестГен», Ульяновск, Россия
Рак предстательной железы занимает второе место по летальности среди онкологических заболеваний. Широкое внедрение в клиническую практику определения содержания простатического специфического антигена (PSА) привело к увеличению числа выполняемых биопсий простаты, а снижение порога возрастных норм PSA – к увеличению числа неоправданных биопсий. В связи с этим возникла необходимость в новых биомаркерах рака предстательной железы. РСА3 – некодирующая мРНК, которая экспрессируется исключительно клетками предстательной железы. В настоящее время существует уже 3 поколения тестовых систем диагностики, в основе которых лежит количественный анализ мРНК гена РСА3 в моче или ее клеточном осадке, которые различаются по типу исследуемого материала и по способу оценки количества мРНК PCA3. Клинические исследования с использованием разработанных тест-систем показали, что высокий уровень экспрессии PCA3 в моче пациента коррелирует с вероятностью обнаружения у него рака предстательной железы. Значения позитивной и негативной прогностических ценностей для теста на PCA3 выше, чем для ранее использованного теста на ПСА. Эти данные многократно подтверждены исследованиями, проведенными в разных клиниках. Таким образом, внедрение метода количественного определения PCA3 в клиническую практику может существенно повысить эффективность выявления рака предстательной железы и сократить количество ненужных биопсий.
По статистике, в последнее десятилетие на территории Европы и Северной Америки второе место по летальности среди онкологических заболеваний занимает рак предстательной железы (РПЖ). В России за тот же период заболеваемость выросла до 120,5% на 100 тыс. населения, при этом отмечено снижение среднего возраста первичного выявления заболевания [1]. Такая картина обусловлена не только естественным ростом заболевания, но и расширением перечня базовых методов диагностики. В данный момент к ним относятся пальцевое ректальное исследование (ПРИ), определение в сыворотке крови уровня простатического специфического антигена (PSA), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) с последующим выполнением биопсии предстательной железы (ПЖ) [2].
Некоторое время наиболее точным диагностическим критерием РПЖ считался уровень ПСА, хотя повышение уровня этого органоспецифического маркера может сигнализировать о разнообразных заболеваниях предстательной железы, причем не обязательно о раке, а также просто быть следствием ранее проведенных манипуляций. При выявлении повышенного уровня PSA, положительных результатах ПРИ и обнаружении гипоэхогенных зон в ткани ПЖ по данным ТРУЗИ применяется разработанная в 1989 г. К. Hodge мультифокальная биопсия ПЖ под ультразвуковым контролем из 6 точек (так называемая секстантная биопсия), имеющая лучшие показатели выявляемости рака [3]. При этом число ложноотрицательных биопсий варьируется от 31,5 до 45% [4–6], тогда как частота обнаружения рака, по данным G. Guichard et al. [7], при 21-, 18-, 12- и 6-точечной биопсии составляет 42,5, 41,5, 38,7 и 31,7% соответственно.
В настоящее время продолжается поиск наиболее информативных методов диагностики РПЖ и базовые методики исследования стали дополнять результатами изучения таких онкомаркеров, как proPSA (незрелая форма PSA, или предшественник), PSCA (антиген простатических стволовых клеток), PSP 94 (секретируемый белок предстательной железы 94), ECPA и ECPA-2 (ранние антигены РПЖ), uPA/uPAR (рецепторы активатора плазминогена урокиназы), GSTP1 (глутатион-S-трансфераза Р1), TMPRESS2:ERG (химерный белок, образующийся при хромосомной мутации со слиянием генов TMPRESS2 и ERG), РСА3 (prostate cancer antigene 3 – антиген рака ПЖ 3) [8, 9].
Одним из наиболее информативных методов ранней неинвазивной диагностики РПЖ в настоящее время считается определение PCA3.
В начале 1990-х гг. в медицинской практике стали активно применять метод определения PSA для диагностики РПЖ. Тогда же в лаборатории William B. Isaacs при использовании техники дифференциального дисплея для исследования ткани ПЖ человека молекулярный биолог из Голландии M. Bussemakers нашел новый ранее не занесенный ни в одну генетическую базу ген, который назвал DD3 (от англ. differential display clone 3), а позже он получил название PCA3 (от англ. prostate cancer antigen 3). Он был обнаружен в 53 из 56 образцов ткани РПЖ и отсутствовал в 18 нормальных образцах других тканей организма. Поскольку уровень экспрессии данного гена в раковых клетках ПЖ более чем в 60 раз превышал показатели в нормальных клетках, М. Bussemakers сделал вывод о пригодности DD3 для диагностики РПЖ [10, 11]. Последующие исследования показали, что новый ген является некодирующей РНК, которая может быть картирована в хромосоме 9q21-22. Транскрипционная единица PCA3 (см. рисунок) состоит из 4 экзонов (красные квадраты 1, 2с, 3 и 4) и 3 полиаденилирующих сайтов в экзоне 4 (оранжевые ячейки 4а, 4b и 4c). Также идентифицировали 2 новых экзона (2а и 2 b), 4 новых полиаденилирующих сайта (вертикальные линии в экзоне 4) и 4 новых транскрипционных стартовых сайта (экзон 1, розовая и светло-розовая ячейки; см. рисунок) [11].
Также известно, что PCA3 находится в 6-м интроне гена BMCC1, который участвует в нормализации пролиферации, а также в клеточной смерти и опухолевом изменении клеток ПЖ [12].
DD3 (PCA3) был впервые представлен в 1994 г. на Конгрессе Европейского сообщества урологической онкологии и эндокринологии в Берне (Швейцария). Дальнейшее изучение PCA3 проходило в лабораториях J. A. Schalken в Нидерландах [10].
PCA3 избыточно экспрессируется почти во...
