Терапия №7-8 / 2018
Первичные иммунодефициты у взрослых. Преимущественное нарушение синтеза антител
ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва
Проблема первичных иммунодефицитов (ПИД) у взрослых становится все более актуальной в последние годы, так как количество соответствующих пациентов старше 18 лет неуклонно возрастает, составляя от 30-40% регистров ПИД в разных странах. В связи со слабой осведомленностью врачей об этой группе заболеваний для них характерна низкая выявляемость и поздняя диагностика. В статье обсуждаются наиболее частые формы ПИД, характерные для лиц старше 18 лет, освещаются актуальные аспекты клиники, диагностики и лечения.
Первичные иммунодефициты (ПИД) – редкая врожденная патология, которая до недавнего времени была областью интересов преимущественно педиатров в связи с короткой продолжительностью жизни больных. Однако современные методы терапии и более высокая выявляемость привели к тому, что пациенты с ПИД попадают в поле зрения врачей любых специальностей в повседневной практике.
Первое упоминание о пациенте с ПИД датируется 1952 г., когда Огден Брутон впервые описал отсутствие γ-фракции у мальчика, страдавшего рецидивирующими гнойными заболеваниями ЛОР-органов и бронхолегочной системы [1]. С тех пор представления об иммунной системе и болезнях иммунитета получили необыкновенную скорость развития. Несмотря на это, период отсрочки постановки диагноза остается крайне длительным, даже в странах с высоким уровнем медицинской помощи. При этом большинство форм ПИД, дебютирующих в детском возрасте, характеризуется яркой клинической картиной и имеет неблагоприятный прогноз [2]. Поэтому в случае тяжелых форм ПИД время от появления симптомов до постановки диагноза (если он был поставлен при жизни) измеряется месяцами. В случае ПИД относительно благоприятного течения, особенно дебютирующих во взрослом возрасте, отсрочка постановки диагноза составляет годы и даже десятки лет [3].
Причина гиподиагностики ПИД кроется как в низкой осведомленности о них среди врачей, так и в многообразии клинических проявлений. Функции организма включают не только борьбу с внешними агентами, но и защиту от собственных измененных (например, опухолевых) и аутоагрессивных клеток. Поэтому в клинике ПИД присутствуют не только инфекционные, но и аутоиммунные проявления, наличие опухолей и многие другие симптомы.
Основными формами ПИД у взрослых являются ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител и наследственный ангиоотек. Пациенты с этими формами составляют более 90% больных взрослого регистра ПИД Института иммунологии, в котором в настоящее время зарегистрированы свыше 500 человек с ПИД старше 18 лет. В этой статье мы остановимся на ПИД с нарушением синтеза антител как самой распространенной формы ПИД у взрослых.
Патогенез
Патогенетической основой для развития ПИД с нарушением синтеза антител служит снижение числа и/или нарушение дифференцировки В-лимфоцитов (В-л) и их взаимодействия с Т-лимфоцитами [4]. Дифференцировка В-л проходит 2 основных этапа: антигеннезависимый (в костном мозге) и антигензависимый (в В-зонах периферических лимфоидных органов). На первом этапе клетка-предшественник приобретает на поверхности В-клеточный рецептор, на этом же этапе происходит выбраковка аутореактивных клонов. На втором этапе В-л взаимодействуют с дендритной клеткой и Т-хелперами, в результате чего формируется разнообразие пулов антител в процессе точечных мутаций в вариабельных областях генов иммуноглобулинов (Ig), которые увеличивают аффинность к антигенам [5].
Далее происходит отбор клонов с максимальной аффинностью к антигену. При взаимодействии Т-хелпера и рецептора В-л происходит переключение с синтеза IgM антител на IgE, IgG, IgA той же специфичности [6]. Конечная стадия дифференцировки В-клеток – образование плазматической клетки. На мембране плазматической клетки не экспрессируются иммуноглобулиновые рецепторы, молекулы HLA II класса и другие молекулы, характерные для В-л. Основной функцией плазмоцита является синтез и секреция антител. Помимо дифференцировки в плазмоциты, В-клетки формируют долгоживущий пул В-клеток памяти. Таким образом, нарушение на любом этапе дифференцировки В-л может привести к развитию ПИД с нарушением синтеза антител, поэтому основным симптомом для большинства больных становятся рецидивирующие инфекции тяжелого течения, не поддающиеся стандартным схемам терапии. А нарушения процессов селекции клонов вытсупают предпосылкой для развития сопутствующей аутоиммунной патологии и онкологических процессов.
К наиболее частым формам ПИД с нарушением синтеза антител относятся селективный дефицит IgA, дефицит подклассов IgG, X-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) и общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) [7].
Дефицит IgA
Селективный дефицит IgA и дефицит подклассов IgG сами по себе чаще имеют бессимптомное течение, однако данные формы ПИД часто сочетаются между собой, что и приводит к клинике иммунодефицита [8].
IgА впервые был выделен в 1952 г. Graber и Willams, в свою очередь дефицит этого класса антител был впервые описан 10 лет спустя [9]. Несмотря на то что с момента выявления IgA прошло более 60 лет, все его функции в человеческом организме до конца не ясны [10]. Предполагается, что IgA играет главную роль в осуществлении защитной функции от патогенов слизистых оболочек. Однако, учитывая бессимптомное течение болезни у многих пациентов с дефицитом IgA, очевидно, что при его отсутствии эту функцию с успехом берут на себя другие компенсаторные иммунные механизмы. Данная форма ПИД – одна из самых частых среди взрослого населения кавказской расы, встречаемость ее варьируе...
