Первый российский биоаналог дарбэпоэтина альфа: результаты двойного слепого рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности у пациентов с нефрогенной анемией на программном гемодиализе

Цель. доказать эквивалентную эффективность и безопасность препаратов Дарбэстим (ЗАО «БИОКАД», Россия) и Аранесп (Амджен Европа Б.В., Нидерланды) при их применении для поддержания целевого уровня гемоглобина у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), находящихся на гемодиализе.
Материал и методы. В двойное слепое рандомизированное в параллельных группах сравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности препаратов Дарбэстим и Аранесп были включены 196 пациентов с анемией на фоне терминальной ХПН (ХБП-5Д), находившихся на программном гемодиализе и регулярно получавших препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО). Участники были рандомизированы в две группы терапии: пациенты первой группы (n=98) получали Дарбэстим, пациенты второй группы (n=98) – Аранесп. Основной этап исследования продолжался с 1-й по 24-ю неделю терапии включительно, после его окончания был выполнен анализ эффективности, безопасности и иммуногенности препаратов, результаты которого представлены в статье. После 24-й недели все пациенты продолжали получать терапию длительностью до года с целью дополнительной оценки безопасности и эффективности длительной терапии. Первичной конечной точкой эффективности стала оценка изменения уровня гемоглобина.
Результаты. Анализ эффективности проведен в популяции пациентов, завершивших 24 недели терапии (популяция per protocol (n=176): в группе 1 (Дарбэстим) в анализ включены 86 пациентов, в группе 2 (Аранесп) – 90. Cреднее значение изменения уровня гемоглобина в первой группе составило 4,7±11,0 г/л, во второй – 4,6±9,0 (p=0,9717). Значение 95% доверительного интервала (ДИ) для разницы средних арифметических значений показателя «изменение уровня гемоглобина в течение периода оценки по сравнению с исходным уровнем» между группами составило [-3,04; 2,93], попадание ДИ внутрь предустановленных границ [-5,00; 5,00] свидетельствует об эквивалентной эффективности двух сравниваемых препаратов. При анализе безопасности между исследуемым препаратом
и препаратом сравнения не было выявлено различий как в спектре, так и в частоте зарегистрированных НЯ и СНЯ.
Заключение. В рамках данного исследования доказана эквивалентная эффективность и безопасность препаратов Дарбэстим (ЗАО БИОКАД, Россия) и Аранесп (Амджен Европа Б.В., Нидерланды).

Введение

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) служит исходом многих заболеваний, сопровождающихся повреждением почек. Терминальная ХПН ассоциирована с высокой смертностью и необходимостью применения дорогостоящих методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) – диализа и пересадки почки [1].

Прогноз пациентов с поздними стадиями заболевания наряду со скоростью снижения функции почек и эффективностью ЗПТ определяется наличием осложнений: гипертензии, анемии, тромбозов, гипертрофии левого желудочка, наличием и выраженностью минерально-костных нарушений. Наиболее ранним и частым спутником хронической болезни почек (ХБП) является анемия, которая вносит существенный вклад в прогрессирование кардиоваскулярных нарушений. В больших обсервационных исследованиях показано, что у пациентов с ХБП 3–5-й ст. снижение уровня гемоглобина ассоциировано с повышением риска смерти и сердечно-сосудистых осложнений, а также с существенным снижением качества жизни, обусловленным выраженной слабостью, одышкой, бессонницей, головной болью, снижением умственной и физической активностей [2]. Закономерно, что в большинстве случаев частота и тяжесть анемии коррелируют со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). По данным McClellan et al., доля пациентов с анемией среди больных с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 составляет 26,7%, тогда как в когорте пациентов с СКФ <15 мл>

Ввиду того что основной причиной развития нефрогенной анемии является дефицит эндогенного эритропоэтина (ЭПО) и функциональный дефицит железа, данное состояние потенциально обратимо. ЭПО-терапию для коррекции анемии получают примерно 20% пациентов с ХБП 4-й ст. и 42% пациентов с ХБП 5-й ст. до диализа [3] и около 70% пациентов на гемодиализе (ХБП-5Д).

Оптимальные подходы к лечению анемии почечного генеза продолжают обсуждаться и пересматриваться. На разных стадиях клинических исследований находятся противоанемические препараты для перорального применения новых классов, в т.ч. стабилизаторы фактора, индуцированного гипоксией, – ингибиторы пролил гидралазы. Однако до настоящего времени стандартом терапии остается использование препаратов железа и эритропоэзстимулирующих лекарственных средств (ЭСС). Согласно рекомендациям NICE, кандидатами для проведения противоанемической терапии ЭСС являются все пациенты, у которых данная тактика может приводить к достижению целевых значений уровня гемоглобина (10–12 г/дл), улучшению качества жизни, повышению физической активности и отказу от гемотрансфузий [4].

К ЭСС относятся препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина альфа и бета короткого действия (рчЭПО), дарбэпоэтин альфа и метоксиполиэтиленгликоль – эпоэтин бета. Результаты опубликованных в настоящее время исследований не позволяют говорить об однозначном превосходстве одних ЭСС над другими. По мнению экспертов, выбор конкретного ЭСС для коррекции анемии должен быть индивидуализирован и определяться балансом фармакокинетических и фармакодинамических характеристик препарата, данных о его безопасности, стоимости, доступности, удобстве применения в конкретной ситуации и предполагаемой пользы для больного, в частности повышения качества жизни [5].

Несомненным преимуществом применения любых ЭСС для коррекции нефрогенной анемии являются в большинстве случаев возможность полного отказа от гемотрансфузий и контроль симптомов анемии. В то же время существуют данные о повышении риска смерти и сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, тромбоза сосудистого доступа, гипертензии) на фоне агрессивной противоанемической терапии. Однако, по мнению ряда авторов, развитие указанных нежелательных явлений в большей степени связано с превышением целевого уровня гемоглобина, высокой вариабельностью данного показателя, чем с фактом применения ЭСС [6]. Следовательно, одной из наиболее важных задач при применении ЭСС является поддержание уровня гемоглобина в пределах рекомендованных целевых значений и минимизация его флуктуаций. Таким образом, своевременная коррекция дозы ЭСС представляется одним из ключевых условий безопасного лечения анемии. Осуществлять изменение дозы препарата целесообразно сразу после достижения целевого уровня гемоглобина, не дожидаясь повышения его уровня >120 г/л. При этом в идеале эффект коррекции должен начинаться уже через 2 недели после изменения дозы, что соответствует срокам развития зрелых эритроцитов от стадии коммитированных клеток – предшественников эритропоэза [7]. С этой точки зрения наиболее приемлемыми представляются рчЭПО короткого действия, обладающие коротким периодом полувыведения, инъекции которых осуществляются 3 раза в неделю. Однако, принимая во внимание такие аспекты, как флуктуации гемоглобина, комплаентность, удобство более редкого введения, препаратами выбора становятся пролонгированные ЭСС, к примеру дарбэпоэтин альфа.

В.Ю. Шило, В.П. Бабич, Г.В. Васильева, К.А. Вишневский, Т.А. Гомова, В.П. Дору-Товт, М.В. Дударев, Л.Ф. Еремеева, А.В. Зуев, Л.И. Котова, И.Л. Новосельцев, Г.В. Родоман, В.Ю. Ряснянский, А.Б. Сабодаш, А.В. Соловьева, О.М. Соловьева, В.Н. Сучков, А.Г. Строков, Г.Ю. Тимоховская, В.М. Чистяков, Л.А. Шпагина, Л.А. Федотова, Н.Г. Хадикова, Е.В. Хазова, М.А. Морозова, Е.А. Докукина, Ю.Н. Линькова