Показатели провоспалительных цитокинов и гепсидина при анемии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Аннотация. Цель: изучить показатели провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1β (ИЛ-1β), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФНО-α)) и гепсидина при анемии, патогенетически связанной с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Материал и методы. Проспективно изучены данные 873 больных ХСН. У 191 (22%) пациента была верифицирована анемия, у 96 из них (50,3%) она была патогенетически связана с ХСН (основная группа). Группу контроля составили больные ХСН без анемии (n=35), сопоставимые по полу, возрасту и фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Были проанализированы данные участников исследования по тяжести ХСН, хронической болезни почек (ХБП), анемии, определены показатели обмена железа, эритропоэтина (ЭПО), концентрация ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и гепсидина сыворотки крови.
Результаты. Анемия, связанная с ХСН, ассоциировалась с наличием ХБП. В 42% случаев она сопровождалась дефицитом железа, у 58% пациентов железодефицит не определялся. Выявлено, что при анемии у больных с ХСН происходит активация провоспалительных цитокинов и гепсидина. Высокие уровни ИЛ-6, ФНО-α и гепсидина ассоциировались с формированием функционального дефицита железа. Была определена обратная корреляция цитокинов и гепсидина с уровнем гемоглобина. Полученные результаты подтверждают важное значение иммунного воспаления в генезе анемии у больных с ХСН.
Заключение. Активация провоспалительных цитокинов и увеличение гепсидина влияют на формирование анемии у пациентов с ХСН.

К числу патологий, усугубляющих течение ХСН, относится анемия, распространенность которой, по разным данным, колеблется в пределах от 7 до 79% (1–4). Большинством исследователей анемия у больных с ХСН признана независимым фактором риска тяжелого течения и даже увеличения смертности от этого сердечно-сосудистого заболевания [5–6]. Известно, что ХСН сама по себе может вызывать анемию, которая в данном случае по своей сути является анемией хронического заболевания (АХЗ). Karla P.R. et al. показали, что патогенетически связанная, возникшая как следствие ХСН анемия вносит особый негативный вклад в течение сердечной недостаточности [7].

При изучении механизмов возникновения анемии у больных ХСН большое внимание уделялось роли почек, влиянию дефицита железа на фоне синдрома мальабсорбции и желудочно-кишечных кровотечений, вызванных приемом ацетилсалициловой кислоты, гемодилюции, снижению продукции эритропоэтина, непосредственной ишемии костного мозга из-за снижения насосной функции сердца и ряду ятрогенных факторов (воздействию ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов) [4, 8–18]. Вместе с тем некоторые патогенетические аспекты развития анемии у этой группы пациентов остаются до конца не ясными.

В последние годы активно обсуждается роль системного воспаления у больных ХСН, что основано на «цитокиновой» теории ее патогенеза [19]. Эти данные даже побудили исследователей к изучению эффективности применения антицитокиновых препаратов в дополнение к базисной терапии ХСН [20]. Например, в 2018 г. были опубликованы результаты исследования CANTOS, в котором приняли участие пациенты с ХСН после перенесенного инфаркта миокарда, имеющие повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ). На фоне дополнительной терапии канакинумабом (моноклональным антителом против интерлейкина-1β) они имели более низкую частоту повторных сердечно-сосудистых событий [21].

В ряде экспериментальных работ показано, что у больных ХСН отмечаются высокие показатели провоспалительных цитокинов (интерлейкина- 1β, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α и СРБ), участвующих в формировании АХЗ [22–23].

При этом в генезе анемии при ХСН до конца не ясна роль гепсидина – гормона со свойствами отрицательного регулятора обмена железа в организме. Вызывая деградацию ферропортина, он тем самым блокирует транспорт железа из ретикулоэндотелиальной системы в кровоток и всасывание его в энтероцитах («гепсидиновый барьер») [24–25]. Этот механизм способствует формированию функционального дефицита железа и резистентности пациентов к стандартной терапии анемии препаратами железа. В доступной литературе встречаются немногочисленные и противоречивые данные о роли провоспалительных цитокинов и гепсидина в генезе анемии у больных ХСН. В одних исследованиях замечена более низкая концентрация гепсидина у больных ХСН при наличии анемии и отсутствие взаимосвязи концентрации гепсидина и гемоглобина [26–27]. В других обсуждается увеличение уровня циркулирующего гепсидина при утяжелении ХСН и снижении гемоглобина [2]. При этом корреляции между содержанием интерлейкина-6 (ИЛ-6) и гепсидином не замечено [28].

Открытие белка гепсидина и клиническая значимость взаимодействия между ним и ферропортином стала причиной для выделения исследователями нового патофизиологического феномена «ось гепсидин – ферропортин» [29]. Это дало толчок к исследованию целого ряда препаратов для лечения АХЗ, нацеленных непосредственно на эту ось, которые служат дополнением к стандартной терапии анемии и способствуют снижению резистентности к препаратам железа. В настоящее время проводятся клинические и доклинические исследования антагонистов гепсидина: прямых ингибиторов гепсидина, веществ, препятствующих связыванию ферропортина с гепсидином, а также ингибиторов его экспрессии [25, 30]. Однако, несмотря на значительное внимание к молекуле гепсидина, ни одно из доклинических и клинических исследований на данный момент не затрагивает использование таргетных препаратов в лечении анемии у больных с ХСН.

В связи с изложенным можно констатировать, что роль цитокиновой активации и гепсидина при анемии у пациентов с ХСН до настоящего времени остается мало изученной. Это определило цель и задачи настоящей работы – изучить показатели провоспалительных цитокинов и гепсидина при анемии, патогенетически связанной с ХСН. Это может способствовать детализации механизма развития такой анемии с целью создания новых, безопасных и патогенетически обоснованных подходов к лечению.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на базе кардиологического отделения Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко в течение 12 мес (с 2016 по 2017 г.). Научная работа была одобрена локальным этическим комитетом Нижегородской государственной медицинской академии (протокол от 21.11.2016 № 15).

С целью определения частоты анемии и ее причин проспективно обследовано 873 больных с ХСН. Среди них анемией страдал 191 (22%) человек. У 95 (49,7%) таких пациентов причина снижения гемоглобина была ...

Е.И. Ткаченко, Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, Т.Е. Бакка