Полиморфизм генов цитокинов у больных циррозом печени

Аннотация. На сегодняшний день существует потребность в разработке комплекса лабораторных тестов, в том числе и генетических, позволяющих определить риск развития и прогрессирования цирроза печени (ЦП).
Цель работы – определение у больных ЦП в Пермском крае сывороточных концентраций фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкина 6 (IL-6) и васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF), а также полиморфизма их генов: TNF-α в регионе -308G/A (rs1800629), IL-6 в регионе -174G/С (rs1800795) и VEGFA в регионе -634G/C (rs2010963).
Материал и методы. Обследовано 46 больных ЦП вирусной (HCV) и алкогольной этиологии и 80 здоровых доноров. Сывороточные концентрации TNF-α, IL-6 и VEGF определялись методом ИФА. Анализ генетических маркеров TNF-α -308G/A, IL-6 -174С/G и VEGFA -634G/C проводился методом ПЦР-РВ.
Результаты. Развитие ЦП сопровождается активацией механизмов воспаления с повышением уровня провоспалительных цитокинов TNF-α (р=0,0001), IL-6 (р=0,0001) и повреждением эндотелия с активацией неоангиогенеза за счет гиперпродукции VEGF (р=0,01) в сыворотке крови. Исследование однонуклеотидных полиморфизмов генов цитокинов показало значимо большую частоту встречаемости в группе больных ЦП минорного аллеля А гена TNF-α -308G/A, генотипа СG гена IL-6 -174С/G и генотипа СС гена VEGFA -634G/C, что позволяет отнести их к возможным генетическим предикторам развития ЦП.
Заключение. Определение генетических маркеров TNF-α -308G/A, IL-6 -174С/G и VEGFA -634G/C дает возможность оценить повышенный риск возможного развития ЦП при воздействии различных этиологических факторов.

ВВЕДЕНИЕ

Цирроз печени (ЦП) является значимой проблемой медицины во всем мире. Moon A.M. et al. (2020) проанализировали обновленные данные центров по контролю заболеваний и исследования глобального бремени болезней относительно заболеваемости и смертности от хронических заболеваний печени, в том числе ЦП. По оценкам, этими заболеваниями во всем мире страдают 1,5 млрд человек, что на 13% больше, чем в 2000 г. Ежегодно примерно 1 млн смертей происходит из-за осложнений ЦП, что делает его 11-й по частоте причиной смерти в мире, даже несмотря на активную трансплантацию печени в развитых странах [1].

Своевременную диагностику ЦП усложняет скудная клиническая картина на ранней стадии заболевания, ее многообразие на стадии декомпенсации заболевания, а также возможное сочетанное воздействие нескольких этиологических факторов [2]. Прогрессирование ЦП может быть обусловлено как продолжающимся воздействием этиологических факторов, так и генетическими особенностями пациента с хроническим диффузным заболеванием печени [3].

Особое значение в прогрессировании поражения печени при циррозе играют эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, воспаление. Они стимулируют фиброз и неоангиогенез с прогрессирующим нарушением сосудистой архитектоники печени и развитие синдрома портальной гипертензии, от осложнений которого часто погибают больные [4]. При ЦП по сравнению с хроническим гепатитом усиливается выработка регуляторных молекул, в том числе провоспалительных цитокинов; это связано с воздействием эндогенных токсинов на печень и селезенку и проникновением белковых бактериальных антигенов из кишечника через портосистемные шунты на фоне портальной гипертензии [5]. За счет эндогенной интоксикации на фоне уменьшения количества активно функцио­нирующих гепатоцитов у больных с ЦП возрастает эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся, помимо прочего, активной выработкой васкулоэндотелиального фактора роста, который активирует неоангиогенез и выработку грубой соединительной ткани в печени [6]. Известно, что хронические заболевания печени имеют разную скорость прогрессирования при прочих равных условиях, что связано с предрасположенностью к заболеванию. Это важный момент для определения прогноза развития ЦП у конкретных больных [7].

В рамках современной предиктивной персонализированной медицины перспективной областью является оценка роли генетических факторов при мультифакториальных заболеваниях, включая хронические гепатиты и ЦП. Одним из путей идентификации генов предрасположенности к ЦП, независимо от этиологии заболевания, является метод геномного сканирования (полногеномный скрининг аллельных ассоциаций). Примером такого анализа может служить исследование, проведенное в США в 2007 г., результатом которого было определение 7 полиморфизмов кандидатных генов – предикторов риска развития ЦП на фоне хронического гепатита [8]. Данный метод ориентирован на выявление общих маркеров с частотой аллелей (MAF) выше 5%, хотя вполне вероятно, что анализ низкочастотных (от 0,5 до 5%) и редких (<0,5%) вариантов сможет объяснить дополнительные риски заболеваний или изменчивость признаков.

Один из способов улучшить обнаружение истинных генетических ассоциаций – уменьшить количество гипотез, подлежащи...

И.А. Булатова, Т.П. Шевлюкова, А.П. Щекотова, С.В. Падучева, А.И. Мартынов